[发明专利]用于光动力疗法和肿瘤成像的B环被还原-D环被氧化的四吡咯光敏剂

说明书

与相关申请的交叉引用

本申请要求2008年2月19日提交的美国临时专利申请61/066,374的优先权。

关于联邦资助的研究与开发的说明

本发明全部或部分地在国立卫生研究院(National Institute of Health)的资助号CA 114053和CA 119358下开发出来。美国政府可能在本发明中具有某些权利。

发明背景

卟啉(四吡咯系统)作为在光动力疗法中使用的光敏剂已经产生了大量利益。在Roswell Park Cancer Institute(RPCI)开发的一种血卟啉衍生物目前正在全世界用于治疗各种癌症。Photofrin的一些缺点是(i)延长的皮肤光毒性，建议患者在治疗后至少4到6周避免日光直射，(ii)在630nm处的弱吸收限制了它的组织穿透能力，因此难以治愈深位肿瘤。在包括我们实验室在内的多个实验室正在尝试开发与Photofrin相比具有降低的皮肤光毒性的更亲肿瘤的化合物。

最近，已经显示了基于卟啉的化合物和“双功能试剂”在核成像(PET/SPECT)和治疗方面的用途，或用于确定亲肿瘤光敏剂作为媒介物向肿瘤递送期望的成像剂(例如荧光成像、MRI)用于“看见并治疗”方法的能力。最近，已经通过使用3-(1-己氧基乙基)-3-去乙烯基-焦脱镁叶绿酸-a(HPPH，目前在人类II期临床试验中)作为肿瘤靶向组成部分，显示了这种方法在荧光成像/PDT中的实用性。

PDT作为癌症和通常具有转化细胞过量生长特性的某些非癌性病症的治疗性或缓和性疗法正逐渐被接受。PDT与(血卟啉衍生物的复合混合物)最近被几个国家的卫生管理机构批准用于肺、胃、食道、膀胱和宫颈肿瘤以及子宫颈非典型增生和光化性角化病的治疗，促进了对该过程的兴趣。对细胞和组织的光敏破坏中涉及的机制的更详细理解，以及对于各种不同类型卟啉化合物的化学结构与光动力活性之间的关联性的进一步阐明，导致开发出光治疗活性得以改进的第二代光敏剂。这些光敏剂中有一些已被证明可用于非肿瘤性适应症，例如湿性老年性黄斑变性(AMD)。¹

PDT的成功结果依赖于三个要素的最佳的相互作用：光、光敏剂和氧。一般来说，可见光谱中红区到近红外区中的光不在人类组织中大多数内源性吸收分子的吸收谱带范围之内。因此，最常用的PDT试剂是吸收谱带在630-800nm范围内的卟啉及其类似物(例如二氢卟酚、菌绿素和酞花青)。最近，能够与光学纤维(允许辐照内部器官中的病变)有效联接的低成本紧凑型发红光二极管激光器拓宽了PDT的使用。¹

尽管卟啉被肿瘤保留的机制尚不完全了解，但已认识到亲脂性与亲水性之间的平衡是一个重要因素。在我们的实验室中，在SAR和QSAR研究的基础上，我们已经能够确定与焦脱镁叶绿酸-a(660nm)²、红紫素酰亚胺(700nm)³和细菌红紫素酰亚胺(800nm)⁴相关的光敏剂中的重要结构参数。这些化合物目前正处于不同的临床和临床前试验阶段。在我们以前开发用于肿瘤成像和PDT的“双重功能”试剂的工作中，我们已经表明可以将亲肿瘤光敏剂用作用于向肿瘤递送成像剂的靶向媒介物。这种方法在制备光学成像/PDT⁵、PET成像/PDT⁶和MR成像/PDT试剂⁷方面相当成功。但是，正在进行尝试以改进这些“双功能试剂”的肿瘤选择性。

在使用某些二氢卟酚(D环被还原的)类似物的一系列烷基醚或芳基醚类似物进行的SAR研究中，已经发现(i)分子的总体亲脂性和(ii)在分子的不同外周位置处取代基的存在，在肿瘤摄取和PDT效能方面造成了明显差异。

以前在焦脱镁叶绿酸-a系列(其中D环被还原的二氢卟酚系统)中，我们合成并评估了一系列烷基醚类似物(例如图7反应图式1中的化合物3)的光敏化效能。我们观察到log P值(决定了化合物的总体亲脂性)与PDT活性之间的抛物线关系，并且在这些类似物中，发现己基醚衍生物(3a，HPPH)是最有效的。HPPH目前正在进行人类II期临床试验(肺、巴雷特食管和头颈癌)。