[发明专利]包含结合HER2结构域II的抗体及其酸性变体的组合物

说明书

相关申请

本申请要求2008年1月30日提交的美国临时专利申请No.61/024825的权益，通过述及将其公开内容完整收入本文用于所有目的。

发明领域

本发明关注包含结合HER2结构域II的主要种类HER2抗体及其酸性变体的组合物。本发明还涉及包含所述组合物的药物配制剂及所述组合物的治疗用途。

发明背景

HER2抗体

受体酪氨酸激酶的HER家族是细胞生长、分化和存活的重要介质。该受体家族包括四个独特的成员：表皮生长因子受体(EGFR、ErbB1或HER1)、HER2(ErbB2或p185^neu)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4或tyro2)。

由erbB1基因编码的EGFR已被认为是人类恶性肿瘤的病因。具体而言，在乳癌、膀胱癌、肺癌、头癌、颈癌和胃癌以及成胶质细胞瘤中已经观察到EGFR表达的升高。EGFR受体表达的升高常常与EGFR配体，转化生长因子α(TGF-α)的产量增加有关，这样的肿瘤细胞通过自分泌刺激途径导致受体活化。Baselga and Mendelsohn，Pharmac.Ther.64：127-154(1994)。针对EGFR或其配体TGF-α或EGF的单克隆抗体已经作为治疗此类恶性肿瘤的治疗剂进行了评估。参见例如Baselga and Mendelsohn，见上文；Masui et al.，Cancer Research 44：1002-1007(1984)；及Wu et al.，J. Clin.Invest.95：1897-1905(1995)。

HER家族的第二个成员p185^neu最初被鉴定成转化基因的产物，来自经化学处理的大鼠的成神经细胞瘤。neu原癌基因的活化形式产生自所编码蛋白质跨膜区中的点突变(缬氨酸变成谷氨酸)。在乳癌和卵巢癌中观察到neu的人同系物的扩增，而且这与预后不良有关(Slamon et al，Science 235：177-182(1987)；Slamon et al.，Science 244：707-712(1989)；及美国专利4,968,603)。迄今为止，对于人类肿瘤尚无neu原癌基因中与之类似的点突变的报道。在其它癌瘤中也已观察到HER2的过表达(频繁但不均一，原因在于基因扩增)，包括胃、子宫内膜、唾液腺、肺、肾、结肠、甲状腺、胰和膀胱的癌瘤。参见King et al.，Science 229：974(1985)；Yokota et al.，Lancet 1：765-767(1986)；Fukushige et al.，Mol.Cell Biol.6：955-958(1986)；Guerin et al.，Oncogene Res.3：21-31(1988)；Cohen et al.，Oncogene 4：81-88(1989)；Yonemura et al.，Cancer Res.51：1034(1991)；Borst et al.，Gynecol.Oncol.38：364(1990)；Weinere et al.，Cancer Res.50：421-425(1990)；Kern et al.，Cancer Res.50：5184(1990)；Park et al.，Cancer Res.49：6605(1989)；Zhau et al.，Mol.Carcinog.3：254-257(1990)；Aasland et al.，Br.J.Cancer 57：358-363(1988)；Williams et al.，Pathobiology 59：46-52(1991)；及McCann et al.，Cancer 65：88-92(1990)等。HER2可在前列腺癌中过表达(Gu et al.，Cancer Lett.99：185-9(1996)；Ross et al.，Hum.Pathol.28：827-33(1997)；Ross et al.，Cancer 79：2162-70(1997)；及Sadasivan et al.，J.Urol.150：126-31(1993))。