[发明专利]针对肺炎链球菌保护的肽以及与其有关的组合物、方法和用途

说明书

本发明涉及肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)(S.pneumoniae)的保护肽或该保护肽的功能活性变体；包括至少2种保护肽或其功能活性变体的组合物；包括选自下述的至少2种蛋白质的组合物：i)第一种类型的保护肽或其功能活性变体，ii)第二种类型的保护肽或其功能活性变体，和iii)支持肽或其功能活性变体；编码保护肽或其功能活性变体或组合物中包括的至少2种蛋白质的一种或多种核酸；包括保护肽或其功能活性变体、组合物或一种或多种核酸的药物组合物；使用保护肽或其功能活性变体或组合物产生抗体的方法；保护肽或其功能活性变体和/或组合物和/或一种或多种核酸用于制造药剂用于受试者的免疫或治疗的用途；使用保护肽或其功能活性变体、组合物或对于一种或多种核酸特异的引物和/或探针诊断肺炎链球菌感染的方法；用于鉴定能够与保护肽或其功能活性变体结合的配体的方法；和保护肽或其功能活性变体用于分离和/或纯化和/或鉴定肽的相互作用配偶体的用途。

肺炎链球菌(肺炎球菌)是柳叶刀(lancet)形状、革兰氏阳性、兼性厌氧菌。它是对于人类和实验动物致病的唯一有荚膜的生物体。荚膜是抗原性的并且构成用于通过血清型使肺炎球菌分类的基础。基于其与类型特异性抗血清的反应，已鉴定了90种血清型。肺炎链球菌的基因组包含约2.16Mb。它具有39.7％的平均GC含量。肺炎链球菌是严格地人类病原体。通过随机鸟枪法测序策略测定指定为TIGR4(在本申请中称为TIGR4_Tettelin)的肺炎链球菌的荚膜血清型4分离物的完全基因组序列(GenBank登记号AE005672)。这个临床分离物取自挪威Kongsvinger中的30岁男性患者的血液，并且在小鼠感染模型中是高度侵袭性和强毒的。

已显示大多数肺炎链球菌血清型引起严重疾病，并且估计10种最常见的血清型占全世界约62％的侵袭性疾病。等级和血清型流行由于年龄组和地理区域而不同。

肺炎球菌是呼吸道的常见定居菌，并且可以从5％-70％正常成人的鼻咽中分离出。无症状携带率随着年龄、环境和上呼吸道感染的存在而改变。仅5％-10％成人不包括儿童是携带者。在学校和孤儿院中，27％-58％的学生和居民可能是携带者。在军事设施中，多达50％-60％的服务人员可能是携带者。携带持续时间不同，并且一般在儿童中比成人中更长(在Epidemiology and Prevention of Vaccine-PreventableDiseases，第7版-第二次印刷，The Pink Book中综述)。

携带与天然免疫性发展以及允许疾病在携带者中发生的免疫机制的关系知之甚少。

肺炎链球菌是在极端年龄时和在具有潜在疾病的人中人类疾病的重要病因。肺炎球菌疾病在美国每年杀死40,000或更多人，这超过所有其他疫苗可预防性疾病相组合。肺炎球菌疾病的主要临床症状包括肺炎、菌血症和脑膜炎。该疾病最通常在素因性条件特别是肺疾病存在时发生。它是先前的病毒性呼吸道感染和慢性病状的常见细菌并发症，所述病毒性呼吸道感染例如流感和麻疹，所述慢性病状例如慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、充血性心力衰竭、肾衰竭、吸烟和酒精中毒。肺炎球菌感染在冬季和早春期间当呼吸性疾病更流行时更常见。免疫缺陷(脾功能障碍、医源(iatrogen)等)是关于致命肺炎球菌感染发展的危险因素，由于细菌清除减少和抗体缺乏。潜伏期很短，1-3天。症状包括发热和恶寒战栗或寒战的突然发生、排痰性咳嗽、胸膜炎性胸痛、呼吸困难(dyspnoe)、心动过速和缺氧。