[发明专利]含有二氢卟酚e6-叶酸共轭化合物和壳聚糖的用于癌症治疗的药物组合物

说明书

[技术领域]

本发明涉及含有二氢卟酚e6-叶酸共轭化合物和壳聚糖的用于癌症治疗的药物组合物，更具体而言，涉及用于光动力学治疗实体瘤的包含新二氢卟酚e6-叶酸共轭化合物或其药学上可接受的盐以及壳聚糖作为活性成分的药物组合物，其中新化合物是通过将二氢卟酚e6连接到叶酸而制备得到的，它在各种介质中有效地产生单线态氧并且比已知基于卟啉的光敏剂具有更好的肿瘤选择性，因此有效地用于恶性肿瘤的光动力学治疗。

[背景技术]

光动力学疗法(在下文中作为PDT提到)在临床实践中已经广泛地用于恶性肿瘤的处理。其中一个能详细说明PDT有效性的主要因素是靶向性或选择性，这表示光敏剂仅在肿瘤组织中，并非在健康组织中选择性累积的水平。高靶向性提高了PDT的有效性以缩短治疗期，并且也减少被用于身体的药物的副作用。特定波长光照下的光敏剂的激活导致活性氧簇如单线态氧和自由基的产生。产生的活性氧直接破坏肿瘤细胞，同时诱导免疫炎症应答及破坏肿瘤的微脉管系统。大部分试验过的光敏剂有所选择地累积在肿瘤中，但是它们也会在正常组织中累积，包括皮肤。

由于更高和更有选择性地累积在肿瘤细胞中，光敏剂的靶向传递可以通过增强的光细胞毒性解决这些问题。靶向作用意指光活性化合物直接或者通过使用载体与亲肿瘤(肿瘤特异)分子共轭。几种光敏剂已经同针对肿瘤相关抗原的抗体共轭。配体如低密度脂蛋白、胰岛素、甾类、转铁蛋白和表皮生长因子(EGF)都已经被公开用于光敏剂对过表达这些配体受体的细胞的基于配体靶向作用。

实际上，在所有病态细胞中都发生了受体表达的变化、特异细胞表面膜脂质和蛋白水平增加以及在细胞微环境中的变化。

在这些实现受体介导的递药系统的不同策略中，由于下列原因关于叶酸的受体也组成了肿瘤特异递药系统的有用靶点。

(1)叶酸受体在多数人体肿瘤中为正调节，包括卵巢、结肠、哺乳动物腺和肺的恶性肿瘤、以及肾细胞癌、上皮肿瘤的脑转移和神经内分泌癌。

(2)几乎不会发生进入正常组织中的叶酸受体的事情，因为正常组织中的叶酸受体由于位于极化上皮细胞的顶膜其表达是非常有限的。

(3)极化上皮细胞和叶酸受体密度增加(随着癌症阶段/程度的恶化，叶酸受体的密度出现增加)。

(4)叶酸对它的细胞表面受体具有高亲和性。在几乎所有条件的体外研究中，叶酸与大分子的共轭已经表现出能增强它们对表达叶酸受体的癌细胞的传递性。

叶酸受体(RFA)是一种糖基磷脂酰肌醇糖蛋白，它同叶酸结合以促进叶酸通过受体介导的胞吞作用吸收进入细胞内。

虽然叶酸受体通过RFA运输叶酸进入细胞内的准确机理还未解决，但是可以明确的是叶酸共轭物通过受体介导的胞吞作用被哺乳动物细胞无破坏性地吸收。

生理上的叶酸通过特定的胞吞作用介导的途径穿过质膜进入细胞质。与癌细胞表面的叶酸受体结合后，注意到叶酸共轭物无论大小都被吸收进称为胞内体的细胞内小室。

一般而言，选择性或靶向性的程度没有超过10∶1的比率(癌细胞∶正常细胞)。相应地，通过连接至细胞表面特异载体配体例如抗体、寡糖类、转铁蛋白和激素类似物，选择性传递光敏剂到特定细胞株的膜受体的方法已经被开发出来。多数研究显示化疗剂同这些载体的共轭比未共轭提高靶向传递5-10倍。这些细胞能通过受体介导的胞吞作用同共轭物结合而并不对他们造成破坏。

叶酸包括三种组分，并属于维生素类。

活有机体主要分解为叶酸形式，例如二氢叶酸、四氢叶酸和5-甲基-四氢叶酸。它们是酶的辅因子，在所述酶中催化单个碳单元的运输。依赖叶酸的酶参与嘌呤和嘧啶核苷酸类的生物合成，并且也参与氨基酸如甲硫氨酸、组氨酸、丝氨酸和甘氨酸的代谢。因此，叶酸对于细胞分裂和生长是至关重要的。

在进入体内后，叶酸被迅速地吸收进血液并用血浆和红细胞运输到组织。

动物细胞不能合成叶酸。因此，在细胞膜中需要结合和吸收叶酸的特殊系统。

由于叶酸为二价阴离子具有亲水性质，它几乎无法通过简单扩散渗透的方式通过细胞质膜。只有在高药理学浓度剂量下的被动扩散才对叶酸运输有用。

在自然生理条件下，叶酸在组织和血清中只有纳摩尔浓度。这就是为什么细胞需要高效的膜系统用于维生素的吸收和运输的原因。