[发明专利]一种制备普卢利沙星及其中间产物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种普卢利沙星的制备方法，涉及新的1，3-二氧杂环戊烯-2-酮类化合物，它是用于制备普卢利沙星的中间体，还涉及制备该新的1，3-二氧杂环戊烯-2-酮化合物的方法。

背景技术

普卢利沙星(Prulifloxacin，式1)为日本新药公司与明治制果公司共同进行开发研制的喹诺酮类药物，2002年10月8日由日本新药公司和明治制果公司共同在日本上市。普卢利沙星为第三代氟喹诺酮类广谱抗菌药，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有广谱抗菌作用，特别是对以绿脓杆菌(也称铜绿假单胞菌)为首的革兰氏阴性菌抗菌能力强，可用于全身感染的治疗。临床试验的结果表明，本品在临床治疗的效果，以感染性肠炎、化脓性疾患、胆道感染和妇科感染症为最佳，其次在呼吸道感染症、尿路感染症、外科领域感染症与眼科感染症等感染疗效也很好。普卢利沙星是尤利沙星(Uliflourxacin，式2)的前体药物，具有口服吸收好，在体内无积蓄，脑脊液中无分布，副作用小，半衰期长(8～9小时)等优良的药动性质，因此备受关注。

目前，尤利沙星的合成大多按文献Journal of Medicinal Chemistry，3 5，4727(1992)以及Journal of Heterocyclic Chemistry，34，1773(1997)的路线进行，反应条件容易实现，反应步骤较短，所用的原料国内均有工业品出售，因此普卢利沙星的制备大多数以尤利沙星的烷基化反应途径为主

中国专利CN1024194C报道了普卢利沙星的如下工艺路线：

中国专利CN1199975C报道了普卢利沙星的如下工艺路线：

以上两篇文献报道的路线不可避免地会有氨基的双取代副产物以及氨基和羧基的双烷基化副产物，这些杂质较难除去，严重影响这些工艺的工业化价值。

本发明有效克服了以上工艺缺点，提供了一条工业化前景较好的新颖的制备普卢利沙星的工艺路线。

发明内容

本发明首先提供一种普卢利沙星的新的制备方法，同时提供一种新的1，3-二氧杂环戊烯-2-酮类化合物，它是用于制备普卢利沙星的中间体，另外还提供制备该新的1，3-二氧杂环戊烯-2-酮类化合物的方法。

本发明涉及的一个方面是制备式1的普卢利沙星的方法，该方法包括：将式6的1，3-二氧杂环戊烯-2-酮类化合物与尤利沙星在惰性溶剂和还原剂存在下进行反应。合成路线如Scheme 1所示。

所述惰性溶剂包括但不限于：二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇一种或多种的组合。优选的惰性溶剂是二氯甲烷。

所述的还原剂包括但不限于：硼氢化钠、硼氢化钾、三叔丁氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠。优选的还原剂是三乙酰氧基硼氢化钠。

反应温度没有特别限制，通常为10～100℃，较佳地为30～50℃。

反应时间没有特别限制，通常为1～24小时，较佳地为1～5小时。

本发明也涉及可用作合成中间体的式6的1，3-二氧杂环戊烯-2-酮类化合物，该化合物如结构式所定义。

本发明的另一个方面是制备式6的1，3-二氧杂环戊烯-2-酮类化合物，合成路线如Scheme2所示

包括以下步骤：

1.化合物3经取代溴化反应，形成化合物4。

在该步骤中，可使用的惰性溶剂包括氯苯、四氯化碳等惰性溶剂。

溴化试剂没有特别限制，可采用本领域常规的溴素、溴代琥珀酰亚胺(NBS)及其他溴化试剂。一种优选的溴化试剂是NBS。

可用的引发剂包括但并不限于：过氧苯甲酰、或偶氮二丁腈，优选过氧苯甲酰。

反应温度没有特别限制，通常为25～100℃，较佳地为70～90℃。

反应时间没有特别限制，通常为1～24小时，较佳地为2～5小时。

2.化合物4经水解反应，形成化合物5。

在该步骤中，可使用的惰性溶剂包括但并不限于：1，4-二氧六环、四氢呋喃、乙醇、甲醇、异丙醇、水或上述溶剂的任意组合。一种优选的溶剂是四氢呋喃和水的混合物(两者的混合比例为1∶1至5∶1)。

可使用的水解试剂包括但并不限于：无机酸或者无机碱。无机酸优选硫酸、盐酸，无机碱选自碳酸钙、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾。一种优选的水解试剂是碳酸钙。

反应温度没有特别限制，通常为50～100℃，优选在回流温度下进行。

反应时间没有特别限制，通常为1～48小时，较佳地为3～24小时。