[发明专利]一种合成4-三氟甲基-4-烯-3-酮甾体化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成4-三氟甲基-4-烯-3-酮甾体化合物的方法，它通过4-溴 甾体化合物与反应得到，并且可以通过简单的真空升华操作除去副产物 CF₃SO₂CH＝CHNMe₂，达到纯化的目的。本方法操作简便，产率高，适合工业化 的生产。

技术背景

氟元素具有独特的性质，在甾体中引入氟可引起生理活性的显著变化。由于 三氟甲基有很高的电负性、稳定性和亲酯性，因此通常在甾体中引入三氟甲基生 物活性变化更明显。例如4-三氟甲基-17-甲酰胺甾体化合物就比治疗前列腺增生 症的药物Finasteride的生物活性要高(Bio.Med.Chem.Let，1997，P3113)。但是在甾 体上引入三氟甲基方法的报道比较少，1996年，我们小组发表专利报道了以4- 溴-4-烯-3-酮甾体化合物为原料，进行三氟甲基化得到4-三氟甲基-4-烯-3-酮甾体 化合物(中国专利CN96116595.2)。此方法操作简便，产率高。但是缺点就是反应 溶剂，六甲基磷酰胺沸点高，需要在高温下回收，但是高温导致副产物的生成， 后处理不方便，难以用于工业化生产，并且致癌。而沸点相对较低的N，N-二甲 基甲酰胺，虽然不需要在高温下才能回收，但是仍然有大量三氟甲基试剂与溶剂 反应生成的CF₃SO₂CH＝CHNMe₂副产物产生，在小量反应实验中，可以通过柱 层析除去副产物，但是在工业化生产中，柱层析方法就无法再使用，本发明的目 的就是在此基础上，提供一种操作方便，能有效的除去副产物的合成方法，为今 后进行工业化生产得到三氟甲基甾体化合物作基础。

发明内容

本发明的目的是提供一种合成4-三氟甲基-4-烯-3-酮甾体化合物的方法。

本发明的合成路线如下：

其中，R为羰基、COCH₃、CONHt-Bu或

具体步骤如下：

在N，N-二甲基甲酰胺中，化合物1与CuI、FSO₂CF₂CO₂Me在80℃下反应20 小时，减压蒸出N，N-二甲基甲酰胺后，加入溶剂乙酸乙酯，过滤，母液活性碳 脱色，乙酸乙酯和环己烷重结晶得到化合物2和CF₃SO₂CH＝CHNMe₂的混合物， 碾碎真空升华，残留物即为纯的化合物2；化合物1与CuI及FSO₂CF₂CO₂Me 的摩尔比为1∶1.2∶7.9。其中真空升华的温度为60～100℃，压力为0.1～0.3mmHg， 时间为4～6小时。

具体实施方法

通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。

本发明的化合物1参照文献的方法合成(J.Chem.Soc.perkin1，1998，p1139)。

实施例1化合物2a的合成

N₂气保护下，在250ml干燥的舒伦克管中加入3.65g(10mmol)化合物1a， 2.3g(12mmol)CuI和8ml(63mmol)FSO₂CF₂CO₂Me，用100mlDMF溶解，在80℃ 下搅拌10小时，然后冷却至室温，再注射入2ml(16mmol)，然后在80℃下继续 搅拌10小时。通过核磁检测原料全部反应完，减压蒸去溶剂，然后加入100ml 乙酸乙酯，过滤除去不溶物，母液活性碳脱色，浓缩溶剂得到4.1克粗产物。用 乙酸乙酯和环己烷重接近得到3.1g化合物2a和副产物CF₃SO₂CH＝CHNMe₂的混合 物，母液过短柱层析得到0.4g化合物，合并化合物在80℃/0.2mmHg下升华4 小时，得到2.74g纯的化合物2a，产率为77％。

实施例2化合物2b的合成