[发明专利]S-奥拉西坦新晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及S-奥拉西坦新晶型及其制备方法。

背景技术

S-奥拉西坦(s-oxiracetam)，化学名：(S)-4-羟基-2-羰基-1-吡咯烷酮乙酰胺，化学结构式如下：

奥拉西坦为新一代脑代谢改善药，属于新型吡咯烷酮类衍生物，已在欧洲、美国、日本和韩国上市并广泛应用于临床，对脑血管病、脑损伤、脑瘤(术后)、颅内感染、痴呆、脑变性疾病等均有良好疗效。通过广泛的药理研究和临床试验证明其作用较吡拉西坦强2～5倍.是一种有广泛应用前景的益智药。

在奥拉西坦的分子结构中，吡咯烷酮环的4位碳原子为一个不对称碳原子。专利WO9306826A1中描述了S构型奥拉西坦的药理作用强于其R构型；文献Tetrahedron：Asymmetry，1992，3(11)，1431-1440公开了S构型奥拉西坦的合成方法，但未对其结晶方法进行公开阐述，更未对其晶型进行研究。

本发明人在深入研究结晶方法的过程中，发现了S-奥拉西坦的一种稳定的新晶型，命名为I型。

发明内容

本发明的目的提供了S-奥拉西坦的一种稳定新晶型，该晶型命名为I型，其X-射线粉末衍射图在反射角2θ约为12.1，17.5，19.7，21.4，24.7，29.3，32.0处有特征吸收峰。

本发明中，2θ值的测定使用CuKα光源，精度为±0.2°，因此，上述“X-射线粉末衍射图特征吸收峰反射角2θ约为”中的“约”应定义为2θ±0.2°，代表上述所取的2θ值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。

本发明提供的S-奥拉西坦新晶型I，具有稳定性好，适合大规模生产，有利于制剂过程 中的操作，产品质量可控等优点。

本发明的另一目的是公开了S-奥拉西坦新晶型I的制备方法。

本发明的S-奥拉西坦新晶型I，可以通过常规的方法制备。例如，通过乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮或其混合溶剂加热溶解，冷却析晶；通过乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、丁酮或其混合溶剂与一定比例的水加热溶解，冷却析晶；水溶液冷冻干燥。

本发明还提供用本发明的S-奥拉西坦新晶型I制成的药物组合物，包含有生理有效量的本发明的S-奥拉西坦新晶型I和适宜的药用赋形剂。

本发明的药物制剂可以是口服制剂，也可以是注射剂。口服制剂可以是任何可药用的口服剂型，这些剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、散剂等；注射剂可以是粉针，也可以是小容量注射剂和大容量注射剂。

本发明的口服固体药物制剂可含有常用的药用辅料，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。

口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。

以上制剂中所用药用辅料选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。

注射用制剂，其中粉针剂规格为0.5g-8.0g，优选为1.0-4.0g；大容量注射剂(50ml以上)规格为0.5％-20％，优选为2％-10％；小容量注射剂(20ml以下)规格为5％-30％，优选为10％-20％。