[发明专利]一种合成3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学领域，进一步涉及3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的合成方法。

背景技术

3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮是醋酸去氢表雄酮的一个3位光学异构的非对映异构体。醋酸去氢表雄酮是合成各种激素、计划生育用品等甾体激素类药物的重要中间体，由它可合成睾丸素、甲基睾丸素、雌二醇、雌三醇，以及抗癌药醋酸阿比特龙等，其化学名为3-β-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮。3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮，在甾体类化合物研究中可用于对比研究，例如抗癌药醋酸阿比特龙的光学异构体杂质的研究，或用于旋光异构体药物的合成。其结构式如下：

该化合物不能从市场上购买得到，如需要只能自行合成。文献“The scope and limitationsofthe reaction of Δ⁵-steroids with mercury(II)trifluoroacetate”Steroids.1998 Dec；63(12)：650-664.公开了由去氢表雄酮对甲苯磺酸酯与四丁基醋酸铵反应合成3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的反应方法，该方法以丁酮为溶剂回流反应9小时，然后先后经两种色谱柱纯化得到目标产物。去氢表雄酮对甲苯磺酸酯不能从市场上购买得到，而文献“Experimental Evidence forEnzyme-Enhanced Coupled Motion/Quantum Mechanical Hydrogen Tunneling by KetosteroidIsomerase.”J.Am.Chem.Soc.，2008，130(20)，pp 6577-6585公开了由去氢表雄酮与对甲苯磺酰氯合成去氢表雄酮对甲苯磺酸酯的方法，该方法将吡啶既作为有机碱催化剂又作为溶剂，室温反应20小时，反应液经处理后浓缩，浓缩物用色谱柱纯化得到甲苯磺酸酯。根据上述文献可知由下列反应式可以得到3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮：

研究中发现，根据文献公开的方法进行反应，反应转化率低，杂质多导致分离十分困难，且两步都需要过硅胶色谱柱，且色谱柱纯化时间长，第一步得到的中间体去氢表雄酮对甲苯磺酸酯不稳定，在色谱柱纯化过程中容易分解；第二步反应需要过两次硅胶色谱柱才能得到目标产物。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种合成3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的方法，该方法转化率高，杂质少，无需对中间体进行分离纯化，简化了工艺，缩短了合成周期，适合工业生产。

本发明提供的一种合成3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的方法，该方法包括如下步骤：

1)摩尔比为1∶2～4的去氢表雄酮与对甲苯磺酰氯在无水二氯甲烷中，在有机碱存在下室温反应4～20小时合成去氢表雄酮对甲苯磺酸酯，将反应液浓缩除去溶剂，所述有机碱为N，N-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶中的一种或几种；

2)步骤1)得到的反应液浓缩物和四丁基醋酸铵在2-丁酮或四氢呋喃中加热回流反应，将反应液浓缩除去溶剂，所得反应液浓缩物经硅胶色谱柱分离纯化得到3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮。

进一步优化，所述步骤1)中所述有机碱为N，N-二甲基氨基吡啶和三乙胺，它们与去氢表雄酮的摩尔比分别为0.5～1.5∶1和2～6∶1，优选0.9～1∶1和4～5∶1。

所述步骤1)中去氢表雄酮与对甲苯磺酰氯的摩尔比优选1∶3，反应时间优选8～10小时。

所述步骤1)中反应液在浓缩前先用10％Na₂CO₃水溶液洗，再用10％草酸水溶液洗。洗涤方式为搅拌数分钟，静置分相，弃去水相，有机相用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，过滤。

所述步骤2)的反应时间为2～8小时。

所述步骤2)中反应液在浓缩前用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，洗涤方式同步骤1)。

所述步骤2)中所述硅胶色谱柱分离纯化是用乙酸乙酯与石油醚的混合溶剂进行梯度洗脱。梯度洗脱时混合溶剂依次是乙酸乙酯在石油醚中的百分比为4％，6％，10％的混合溶剂。

优选的合成3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的方法包括如下步骤：