[发明专利]β-三环胺盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，涉及化合物中间体β-三环胺盐酸盐的制备方法。

背景技术

疼痛分为疼痛、镇痛其中的疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪甚或心血管和呼吸方面的变化。它既是机体的一种保护性机制，提醒机体避开或处理伤害，也是临床许多疾病的常见症状。分为躯体痛，内脏痛，神经性疼痛。其中的镇痛是通过激动中枢神经系统的特定的部位的阿片受体，而产生镇痛作用，并同时缓解疼痛引起的不愉快情绪的药物。因其镇痛作用与激动阿片受体有关，且易产生药物依赖性或成瘾性，易导致药物滥用及停药戒断症状，故称阿片类镇痛药或麻醉性镇痛药、成瘾性镇痛药。镇痛机制：痛觉向中枢传导过程中，痛觉刺激感觉神经末梢并释放Glu和SP，作用于相应受体而完成痛觉冲动向中枢的传递引起疼痛。内源性阿片肽由特定的神经元释放后可激动感觉神经突触前、后膜上的阿片受体，通过G-蛋白偶联机制，抑制腺苷酸环化酶、促进K+外流、减少Ca²+内流，使突触前膜递质释放减少、突触后膜超极化，最终减弱或阻滞痛觉信号的传递，产生镇痛作用。

β-三环胺盐酸盐是合成镇痛药物化合物的一个重要中间体，有关的文献报道，β-三环胺盐酸盐是采用Raney-Ni(W R Grace No.28)为催化剂，加乙醇和浓氨水，温度控制在50℃，压力保持在45psi(磅/平方英寸)，反应结束后，滤除催化剂，滤液浓缩，减压蒸馏得油状产品140-143℃/0.2mm。气质分析显示有两个异构体(α∶β＝5∶95)，转化成盐酸盐，经水重结晶得产品，收率47.5％。从反应机理分析，由酮肟还原成胺(1)先脱水生成亚胺再氢化生成胺；(2)先加氢生成羟胺再氢化生成胺。而所得产品经薄层分析为两个斑点(原料斑除外，展开剂为正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2，碘显色)，经试验证实，上斑点为三环酮肟还原成三环胺的中间产物，下斑点为三环胺。再用Pd/C进一步还原得到三环胺，收率可达60％。但催化剂不能套用，两次还原成本太高。

发明内容

本发明的目的是克服现中间体β-三环胺盐酸盐还原反应不完全，需要高真空蒸馏，无法实现大规模工业化生产的缺点与不足，提供一种经济、简便适合于工业化生产的β-三环胺盐酸盐的制备方法。鉴于上述目的本发明提供了如下的技术方案：

β-三环胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，在乙醇和浓氨水中，将化合物II与5-10％钯-碳催化剂混合，通入氢气，还原制成I。

本发明所述的制备方法，其中乙醇为无水乙醇或80-95％乙醇

本发明化合物II：5-10％钯-碳的重量份数比为1∶0.01-0.05。

本发明所述的制备方法，其中其中氢化反应的温度为40～50℃，压力为25atm，反应时间为15-24小时。

本发明所述的制备方法，其中的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠。

本发明所述的制备方法，其中的5-10％钯-碳催化剂可以套用2-3次。

本发明人在实验中也试探了两步法，既用Raney-Ni W₂或W₇将三环酮肟还原成三环胺的中间产物，再用Pd/C进一步还原得到三环胺，收率可达60％。但催化剂不能套用，两次还原成本太高。为此试探了Pt/C，金属钠和其它型号的Raney-Ni。经过大量多次的反复试验，成功地筛选了5-10％钯-碳使反应收率达78％。β-三环胺的含量≥99％(HPLC)。

本发明的β-三环胺盐酸盐的制备方法与现有文献报道方法相比所具有的积极效果在于：本发明选用5-10％钯-碳作为催化剂将三环酮肟还原为三环胺，使收率达75％以上。解决了还原反应进行不完全，收率低的缺点，为地佐辛整个大规模的工业化生产降低了成本。

具体实施方式

以下实施例用来帮助理解本发明，并且不用于也不应被解释为以任何方式对所列出的权利要求中发明的限制。其中原料可以参考实施例的方法制备或在市面上购买。

实施例1

加压氢化反应

将II2kg、10％钯-碳2克，95％乙醇1000L、氨水1L加入压力釜中，通入高纯氢。于40℃，加压25atm，搅拌反应20小时。吸氢完毕，过滤，滤液浓缩至干。残余物中加入85％乙醇，滴加浓盐酸，析出大量结晶。加热回流30分钟。于0℃冷却，过滤，干燥至水分≤0.5％，得白色结晶(I)。

实施例2

加压氢化反应