[发明专利]一种带保护基的1,7-二氮杂螺[4,5]葵烷的合成方法

说明书

技术领域：本发明涉及一种带保护基的1，7-二氮杂螺[4，5]葵烷的制备方法。 

背景技术：

1，7-二氮杂螺[4，5]葵烷衍生物是一种有用的药物中间体，WO2005/097794A1报道含有这类核心结构的化合物有神经激肽拮抗剂活性，特别是具有NK1拮抗活性，联合的NK1/NK2拮抗活性，联合的NK1/NK3拮抗活性和联合的NK1/NK2/NK3拮抗活性。主要用于治疗和或预防下列病症的药物应用：精神分裂，呕吐、焦虑症和抑郁症、肠易激综合征(IBS)、昼夜节律紊乱、先兆子痫、伤害感受、疼痛，特别是内脏和神经病性疼痛、胰腺炎、神经源性炎症、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和排尿障碍尿失禁等。 

对于1，7-二氮杂螺[4，5]葵烷衍生物的制备，文献报道相关化合物方法如下： 

方法1由WO2005/097794A1报道，其中PG₁＝Bz，PG2＝Bn，总产率10.6％，如式1所示： 

式1 

试剂与产率：(I)苯甲酰氯，三乙胺，二氯甲烷；(II)六甲基二硅烷胺基锂，四氢呋喃，丙烯溴，-78℃，96％2步；(III)硼烷，四氢呋喃，35％双氧水，31％；(IV)DIAD，邻苯二甲酸亚胺，三丁基磷，86％；(V)水合肼，乙醇，60％；(VI)三乙胺，甲苯，69％；(VII)四氢铝锂，四氢呋喃，100％ 

方法2由(Synthetic Communication，37：3793-3799，2007)报道，其中PG₁＝Boc，总产率36％，如式2所示： 

式2 

试剂与产率：(I)氯甲酸异丙酯，氨水；60％；(II)三氟乙酸酐，三乙胺，85％；(III)LDA，1-溴-3-氯丙烷，四氢呋喃，55％；(IV)氢气，雷尼镍，氨水，95％； 

该报道的合成方法存在以下不足：合成路线长，个别关键步骤都用到LDA，需在低温(-78℃)无水无氧条件下进行，反应较为苛刻，而且部分反应均存在产率低、产物难以纯化、总产率低的缺点。不具备大规模制备的可行性。 

发明内容：

本发明的目的是提供一种高效、条件温和、具备大规模制备价值的1，7-二氮杂螺[4，5]葵烷类化合物的合成方法。主要解决现有1，7-二氮杂螺[4，5]葵烷类化合物合成路线长，收率低、中间体难以纯化、反应条件苛刻，无法大规模生产的技术问题。 

本发明的技术方案：以易于制备的以N-PG-3-硝基哌啶为原料，在醇溶液或乙腈中与丙烯酸酯或丙烯醛进行麦克尔加成反应得到N-PG-3-(3-硝基哌啶-3-基)丙酸酯或N-PG-3-丙醛基-3-硝基哌啶，然后上述产物在有机溶剂中，加入催化剂，氢化还原关环反应得到带保护基的1，7-二氮杂-2-氧-螺[4，5]葵烷或带保护基的1，7-二氮杂螺[4，5]葵烷，带保护基的1，7-二氮杂-2-氧-螺[4，5]葵烷在有机溶剂中，加入还原剂得到带保护基的1，7-二氮杂螺[4，5]葵烷；保护基PG为叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、三氟甲酰基、苯甲酰基、芴氧羰基、烯丙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙酰基、特戊酰基或甲氧甲基中的一种。 

本发明的具体合成工艺1概括如下： 

上述工艺中，以N-PG-3-哌啶酮为起始原料，将其做成肟，再将肟经氧化反应为硝基哌啶A，其在醇溶液或乙腈中进行麦克尔(Michael)加成反应得到N-PG-3-(3-硝基哌啶-3-基)丙酸酯B，B然后在有机溶剂中，加入催化剂，氢化关环得到带保护基的1，7-二氮杂-2-氧-螺[4，5]葵烷C，C在有机溶剂中，加入还原剂得到目标产物带保护基的1，7-二氮杂螺[4，5]葵烷D。