[发明专利]制备苯甲酰胺衍生物的改进方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种苯甲酰胺衍生物的制备方法，具体地说，涉及一种N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺衍生物的制备方法。

背景技术

N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺衍生物是一类药物合成物(pharmaceutical composition)，如(2-乙酰氧基)-N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺(俗称硝唑尼特)和(2-羟基)-N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺(俗称替唑尼特)等，具有广谱抗病毒和抗寄生虫活性。

US.Pat.No.3,950,351和US.Pat.No.6,020,353报道了N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺衍生物的制备方法。但涉及具体化合物(如硝唑尼特和替唑尼特)时，现有技术存在着所制备的化合物难以分离纯化、制备成本较高和合成路线不简洁等缺陷，尚有改进余地。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种经济的、合成路线简洁及产物易分离纯化的N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺衍生物的制备方法。

本发明所述的N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺衍生物具有式I所示结构：

式I中R₁，R₂，R₃，R₄和R₅为-OCOCH₃、羟基(-OH)或H，且R₁，R₂，R₃，R₄和R₅中至少有一个为-OCOCH₃或-OH。

本发明所述的制备式I所示化合物的方法，其合成路线如下所示：

其中：X为Cl、Br或I。

所述的方法包括如下步骤：

将2-氨基-5-硝基噻唑、缚酸剂和四氢呋喃或无水四氢呋喃置于反应器中，搅拌；在-5℃～0℃条件下，向该反应器中滴加由式II所示化合物和四氢呋喃或无水四氢呋喃组成的混合物；滴加完毕，于40℃～50℃搅拌3小时至5小时；将所得反应液倒入pH值为2～6的冰水混合物中，有沉淀析出，过滤，所得固体经干燥后即为目标物(粗品)，再经精制(如重结晶等)得式I所示化合物的纯品；

其中：所说的缚酸剂为无机碱或有机碱，优选有机碱[如三乙胺或1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7(DBU)等]，推荐使用三乙胺作为缚酸剂；

2-氨基-5-硝基噻唑与缚酸剂的摩尔比为1∶(1.5～2.5)[优选的摩尔比1∶2.5]；

2-氨基-5-硝基噻唑与式II所示化合物的摩尔比为1∶(1.0～1.5)[优选的摩尔比1∶1.5]。

在本发明一个优选技术方案中，当式II所示化合物中：R₁为-OCOCH₃，R₂，R₃，R₄和R₅均为H，X为Cl时；采用无水四氢呋喃为反应溶剂。

在本发明另一个优选技术方案中，当式II所示化合物中：R₁为-OCOCH₃，R₂，R₃，r₄和R₅均为H，X为Cl时；将反应液倒入pH值为5～6的冰水混合物中进行沉淀。

在本发明的又一个优选技术方案中，当式II所示化合物中：R₁为-OH，R₂，R₃，R₄和R₅均为H，X为Cl时；采用四氢呋喃(无需经脱水处理)为反应溶剂。

在本发明的又一个优选技术方案中，当式II所示化合物中：R₁为-OH，R₂，R₃，R₄和R₅均为H，X为Cl时；将反应液倒入pH值为2～3的冰水混合物中进行沉淀。

本发明通过改变加料方式、优化各反应物之间摩尔比及产品的后处理方式等，克服了现有技术存在着所制备的化合物难以分离纯化、制备成本较高和合成路线不简洁等缺陷。采用本发明所提供的方法所制备的目标物具有熔程短及晶形好等优点。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步阐述。其目的仅在于更好理解本发明的内容，而非限制本发明的保护范围。

实施例1

硝唑尼特的制备，其包括如下步骤：