[发明专利]核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物纳米前药的制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及纳米药物技术领域，具体涉及纳米高分子前药领域，尤其涉及 核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物纳米前药的制备方法和应用。

背景技术

前体药物(prodrug)，也称前药或药物前体，是指经过生物体内转化后才 具有药理作用的化合物。前体药物本身没有生物活性或活性很低，经过体内代 谢后变为有活性的物质，可增加药物的生物利用度，加强靶向性，降低药物的 毒性和副作用。

前体药物分为载体前体药物和生物前体药物，其中高分子载体前体药物是 将药物分子通过化学键连接在高分子链上，利用对载体高分子材料和偶联化学 键的选择和控制，可实现药物在体内的控制释放，以增强药物的有效利用率、 降低药物的毒副作用、减少给药频率。为了实现对目标组织或器官的靶向，往 往需要在高分子链上偶联相应的靶向基团。

核苷类似物作为抗肿瘤和抗病毒药物，往往存在较大的毒副作用，如齐多 夫定(叠氮胸苷，AZT)，司他夫定(2’，3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷，d4T)和拉米 夫定(Lamivudine，3TC)等，为合成胸腺嘧啶核苷的类似物，能阻断前病毒 DNA合成，抑制HIV等病毒的复制，但存在骨髓抑制、全血细胞减少而致继发 感染加重、易产生耐药性等副作用。

为提高核苷药物的利用率和疗效以及降低毒副作用，国内外研究者采用了 多种改进方法。天然高分子壳聚糖具有良好的生物相容性和生物可降解性，且 具有黏膜粘附性和透皮促进作用等多种生物活性，是一种多糖类药用高分子载 体，可与药物分子偶联，得到高分子载体药物，降低药物的毒副作用。中国专 利200710029738.0给出一种核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物及其制备方法与应 用，将具有抗肿瘤和抗病毒的核苷类药物与可作为载体的壳聚糖偶联起来，从 而优化了核苷类药物的体内运输系统。

纳米给药系统是粒径10～500nm之间的固状胶态粒子，包括纳米粒子和纳 米胶囊，药物等活性组分通过溶解、包裹作用位于粒子内部，或者通过吸附、 附着作用位于粒子表面，具有提高药物的稳定性，实现药物控释及被动靶向输 送等优点。

采用共价交联法、去溶剂法和离子交联法等方法制备壳聚糖纳米粒子，负 载药物及生物活性物质，如多肽、蛋白质和基因等，可实现其靶向输运和控制 释放，但往往会发生药物的爆释。

此外，纳米高分子药物微粒的制备受到多种因素的影响，包括制备方法、 工艺条件、高分子和药物性质等，这些因素的选择优化将影响最终纳米药物微 粒的靶向性以及释放性能。

目前尚未见有将核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物制备成纳米粒子的相关研 究报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种针对核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物的纳米前药 粒子的制备方法，从而实现核苷类药物的靶向性、可控性释放。

本发明的另一个目的是提供上述方法制备所得核苷磷酰化偶联壳聚糖衍 生物纳米前药在制备抗肿瘤药物、抗艾滋病药物或抗病毒药物中的应用。

本发明的上述目的是通过如下方案予以实现的：

本发明根据核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物的特点，经过试验研究以及参数 优化，给出一种核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物纳米前药粒子的制备方法，该方 法包括如下步骤：

(1)将核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物溶解于稀酸中；

(2)将聚阴离子物质完全溶解于去离子水中，配成聚阴离子溶液；

(3)将步骤(1)制备所得溶液缓慢加入步骤(2)制备的聚阴离子溶液中， 室温搅拌；

(4)将步骤(3)得到的溶液经离心、洗涤、冷冻干燥后，得到核苷磷酰 化偶联壳聚糖纳米前药粒子。

上述步骤(1)中，核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物已经在中国专利 200710029738.0中给出相关描述及制备方法，该核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物 的结构式如式(I)所示。

其中：

R₁为司他夫定(2’，3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷，d4T)、齐多夫定(叠氮胸苷， AZT)、拉米夫定(3TC)、双脱氧胞苷(DDC)、双脱氧肌苷(ddI)、氟代胸 腺嘧啶核苷(FLT)、依曲西他平(FTC)或克拉夫定(CLV)；

R₂为异丙基、乙基、正辛烷基、或环己烷基；

式(I)中，5’-磷酸化核苷药物分子以磷酰键方式偶联在壳聚糖大分子 上。