[发明专利]一种治疗胃肠道恶性肿瘤的胃内滞留漂浮缓释片

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗胃肠道恶性肿瘤的胃内滞留漂浮缓释片。尤其涉及 一种含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾三种活性成分的胃内滞留漂浮缓释 片。

背景技术

胃肠道恶性肿瘤是人体常见的恶性疾病之一。据全国统计，其发病率占 所有恶性肿瘤的第一位，约占全部肿瘤的1/3。有效预防和治疗胃肠道恶性肿 瘤一直是国家医疗卫生政策的重点内容。目前治疗胃肠道恶性肿瘤时常采用 的方法有：手术根治、静脉滴注化疗、介入治疗。

自上世纪60年代以来，5-氟尿嘧啶一直是治疗胃肠道恶性肿瘤的基础药 物。目前绝大多数治疗胃肠道肿瘤的规范方案中均包含5-氟尿嘧啶或其衍生 物，但该药仍有一些不足之处，限制了其临床应用，主要表现为：(1)体内 半衰期短，呈非线性消除，难以取得客观稳定疗效；(2)毒副反应大，主要 为胃肠道毒性反应。为了进一步提高5-氟尿嘧啶的疗效，降低5-氟尿嘧啶的 毒副作用，国内外制药企业进行了一系列改进，开发出数种疗效更好、毒副 作用更小的5-氟尿嘧啶衍生物或复方制剂产品。其中，将5-氟尿嘧啶的前体 药物---替加氟与两种生化调节剂---吉美嘧啶和奥替拉西钾(简称替吉奥)联 用提高了胃肠道肿瘤疾病疗效，是目前胃肠道恶性肿瘤疾病临床治疗的首选 用药。

替加氟是嘧啶类抗癌药之一，它是5-氟尿嘧啶的前体药物，对多数实体瘤 有抑制作用。在体内能干扰组单DNA、RNA及蛋白质的生物合成，从而产生 其抗癌作用。通过医学基础研究及临床观察证明，替加氟毒副作用小、化疗 指数较高，对免疫抑制作用及对有关免疫脏器的影响也较小，是可在临床上 连续用的安全药物。本品口服后经胃肠道吸收，具有优秀的口服生物利用度。 主要用于胃癌、结肠癌、直肠癌等消化道癌，亦可用于乳腺癌、原发性肝癌、 胰腺癌和肺癌。此外，对防止术后复发和转移有一定疗效。替加氟最主要的 不良反应是消化道症状、骨髓抑制和神经毒性反应等。其中消化道的不良反 应如恶心、呕吐、腹泻等可严重影响到癌症患者的用药依从性。

吉美嘧啶与替加氟联合用药是为了提高疗效。吉美嘧啶是二氢嘧啶脱氢酶 的可逆竞争性抑制剂，其作用是提高替吉奥的抗癌疗效。当替加氟口服吸收 入肝经肝微粒体P450作用生成5-氟尿嘧啶，其接触到肝内二氢嘧啶脱氢酶 (DPD)则降解失活，而吉美嘧啶的药理作用是抑制DPD，从而提高了血浆 中5-氟尿嘧啶的浓度，并延长有效药物浓度的保持时间。此外，二氢嘧啶脱 氢酶的抑制可导致α-氟-β-丙氨酸聚集数量的降低，从而可以降低药物如神经 毒性等方面的毒性。

奥替拉西钾与替加氟联合用药是为了减少5-氟尿嘧啶对胃肠道粘膜的损 伤。在替加氟的代谢过程中，有10％左右的5-氟尿嘧啶进入胃肠道组织，在 乳清酸核糖转移酶的催化下，产生磷酸化，这一过程被认为是产生胃肠道毒 副作用的主要原因。奥替拉西钾主要在胃肠道组织内抑制5-氟尿嘧啶磷酸化， 不会在肿瘤组织内影响5-氟尿嘧啶的活性。

目前，临床上主要使用替吉奥胶囊剂、口崩片、分散片等也有所报道。尽 管它在一定程度上降低了毒副作用，但是对于大多数病人仍出现多种不良反 应如神经毒性和消化道不良反应以及肝肾功能改变等。这些都给患者带来了 一定的痛苦。

此外，中国专利03147760.7公开了一种治疗胃癌的胃内漂浮滞留缓释双 层片，其由载药层和漂浮层构成。载药层包括5-氟尿嘧啶、亲水性高分子凝 胶材料和药物释放调节材料；漂浮层包括亲水性高分子凝胶材料、发泡剂和 辅助漂材料。该双层漂浮缓释片与胃液接触后由于体积膨胀密度迅速降低， 因此，可以漂浮在胃液之上，所释放的药物在胃内局部可以维持长时间较高 的药物浓度，对胃癌组织产生杀伤作用，以此达到治疗胃癌的效果。本发明 的特点在于双层漂浮片的药物释放和漂浮性能都可以自由调节。

中国专利申请200710027369.1公开了一种治疗胃病的胃内漂浮缓释片， 该制剂由甘草黄酮20克、亲水凝胶骨架材料20～30克、致孔剂5克、助漂 剂10～20克，以80％乙醇为黏合剂制软材，过18目筛，制颗粒，40℃干燥， 18目筛整粒，加入相应量的硬脂酸镁，混匀，压制成片而得；其中所述的亲 水凝胶骨架材料是羟丙甲基纤维素(HPMC)和羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，致孔 剂是PEG-6000，助漂剂是十八醇或十六醇。本发明缓释片在一定的时间内能 按一定的速率释放出一定的药物浓度，在胃内的滞留时间为6～7小时。