[发明专利]一种合成4-硫代双环[3.1.0]-2-己烯-6-甲酸酯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及环丙烷羧酸酯的制备，尤其涉及一种非贵金属催化的温和条件下合成4-硫代 双环[3.1.0]-2-己烯-6-甲酸酯的方法。

背景技术

谷氨酸受体调控剂(激动剂、拮抗剂)与人类健康密切相关。哺乳动物的大脑皮质皮层锥 体细胞以谷氨酸为兴奋递质。老年痴呆症患者的大脑皮质皮层和离皮层的锥体细胞的神经纤 维混乱和退化导致神经元受损，功能丧失，出现病症；而传导功能过强，则会产生兴奋性毒 性，导致神经元死亡，引起神经退化性疾病。因此，谷氨酸受体调控剂在治疗神经系统疾病 中有重要功效。

Monn，J.A.；Valli，M.J.；Massey，S.M.；et al.J.Med.Chem.1999，42(6)，1027-1040；Moher， E.D.；Monn，J.A.；Pedregal-Tercero，C.(Eli Lilly and Company，USA；Collado，Cano Ivan； Blanco-Urgoiti，Jamie Gonzalo).PCT Int.Appl.(2003)，172pp.WO 2003104217 A2 20031218 (CN 101084236)及Massey，S.M.；Monn，J.A.；Valli，M.J.(Eli Lilly and Co.，USA)，USP 5688826 (1997)中报道了杂环氨基酸化合物1是代谢型谷氨酸II型受体(mGlu2)的激动剂。在小鼠大 脑皮层中可有效地、立体选择性地取代代谢型谷氨酸II/III型受体拮抗剂与受体的结合；同时 NMDA(N-methyl D-aspartate，N-甲基-D-冬氨酸盐)，AMPA(α-amino-3-hydroxy- 5-methylisoxazole-4-propanoic acid，α-氨基-3-羟基-5-甲基异唑-4-丙酸)等受体对杂环氨基酸 化合物1有良好的耐受性，100μM杂环氨基酸化合物1对NMDA，AMPA中离子型谷氨酸 识别位点的结合能力没有影响。杂环氨基酸化合物1通过调节受体的功能，可能用于治疗慢 性及急性神经衰弱疾病如痉挛、麻木、焦虑、抑郁、呕吐等。因而，杂环氨基酸化合物1可 在体外及体内用作探索代谢型谷氨酸受体功能的探针，具有重要的医学价值。

4-硫代双环[3.1.0]-2-己烯-6-甲酸酯(简称噻吩并环丙烷羧酸酯化合物)2是合成化合物1 的重要中间体。化合物1和2的结构如下：

利用噻吩与重氮乙酸酯的环丙烷化反应是合成化合物2的最简洁的方法之一。反应需在 催化剂的存在下进行。对这一反应，早期文献中采用加热或者光照得到环丙烷化产物，但反 应收率低(Steinkopf，W.；Augestad-Jensen，H.Annalen，1922，428，154.)。使用Rh₂(OAc)₄催化剂 的产率为58-71％(Gillespie，R.J.；Porter，A.E.A.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1979，(11)， 2624-2628)。最近，Eli Lilly公司采用1mol％的Rh₂(OAc)₄催化噻吩与重氮乙酸酯的反应、合 成噻吩并环丙烷羧酸酯，70℃反应3h，反应收率为38％。但由于Rh催化剂十分昂贵，导致 生产成本过高。

Cu，Co化合物的价格比Rh催化剂便宜得多，Cu化合物是工业生产中应用重氮化合物进 行环丙烷化反应的首选低成本催化剂。但对噻吩(呋喃)的环丙烷化反应，其选择性极低。 1979年，Porter采用CuCl、CuP(OEt)₃I等催化重氮乙酸丁酯与噻吩的环丙烷化反应，使用纯 净的重氮乙酸酯进行反应，环丙烷化合物的产率在10-20％；但采用未经纯化的重氮乙酸酯进 行反应，产率明显降低。

2005年，Prez采用TpxCu(Tpx)homoscorpionate ligand)催化呋喃与重氮乙酸酯的环丙烷 化反应，目标产物的收率为30％左右(Caballero，A.；Daz-Requejo，M.M.；Trofimenko，S.； Belderrain，T.R.；Prez，P.J.J.Org.Chem.，2005，70(15)，6101-6104)；但对以噻吩为底物的反 应，未见报道。

目前尚无廉价的、适合于大规模合成4-硫代双环[3.1.0]-2-己烯-6-甲酸酯的方法。