[发明专利]治疗雌激素受体相关疾病的化合物及其方法

说明书

技术领域

本发明涉及预防和/或治疗与雌激素受体相关的疾病的化合物、药物组合物及其使用方法。

技术背景

雌激素是一组涉及人体内许多关键生理功能的激素。雌激素的功能包括促进女性性器官发育、为怀孕时的乳腺与子宫以及分娩后的母乳喂养做好充分准备。雌激素在维持适当的心血管功能及骨密度方面也起着重要的作用。众所周知，雌激素可以刺激细胞增殖，由此可能增加女性患上癌症的危险，特别是乳腺癌与子宫癌。

雌激素通过与靶细胞中的雌激素受体相结合来调节细胞功能。在人体细胞中已发现两种雌激素受体(hERs)，hER-α和hER-β。他们具有相似的蛋白质结构，每种均拥有三个独立却相互作用的功能结构域：N末端结构域(A/B结构域)、中段DNA结合结构域(C结构域)以及C末端配体结合结构域(D/E/F结构域)。N末端结构域具有非配体依赖性激活功能(AF-1)，可与共激活因子相互作用，在缺乏配体情况下转录激活靶基因。DNA结合结构域在受体二聚化以及与特定DNA序列结合方面具有重要作用。C末端配体结合结构域可介导配体结合并具有配体依赖性转录激活功能(AF-2)，可在配体存在时激活基因转录。

全长的hER-α是分子量为66kDa的蛋白，被称为hER-α66。hER-α66包含全部三种功能结构域。后来人们又发现了hER-α66的剪接变异体，将其命名为hER-α46。hER-α46的分子量约为46kDa，其缺少hER-α66的N末端AF-1结构域。最近又发现了一个新的36kDa的hER-α的变异体，hER-α36。它缺少hER-α66的N末端AF-1结构域及C端AF-2结构域(参见Wang等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.336，1023-1027(2005))。

通常认为hER-α66通过转录激活其靶基因来介导雌激素刺激的细胞增殖。雌激素与hER-α66的结合可激活hER-α66的转录激活结构域，从而刺激下游靶基因的表达，并最终导致细胞增殖。hER-α46被证明可介导由膜启动和雌激素刺激的快速NO合成(参见Li等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100：4807-4812(2003))。并且也发现了缺失AF-1结构域的hER-α46会抑制hER-α66的AF-1活性(参见Flouriot，G.，EMBO，19，4688-4700，(2000))。由于hER-α36缺失AF-1和AF-2转录激活结构域，可将其作为显性负面抑制剂来抑制hER-α和hER-β的AF-1和AF-2功能。另外，hER-α36主要分布在细胞膜上，介导可刺激细胞增殖的由膜启动的有丝分裂雌激素信号(参见Wang等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.336，1023-1027(2005)；Wang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.103：9063-9068(2006))。

深入研究表明，雌激素信号是通过传统的细胞核转录激活通路与非传统的膜启动的信号传导通路来进行介导。hER-α66和hER-α46似乎主要在细胞核内起作用，而hER-α36主要通过在细胞核外起作用。

研究表明，hER-α36缺失原始hER-α66带有的配体结合结构域的螺旋8-12，这完全改变了hER-α36配体结合的特异性。因此，hER-α36可以结合来自hER-α66和hER-β的不同配体。

由于与雌激素及雌激素受体相关的疾病仍然影响着许多人，目前急需找到一种新型的，用于预防和/或治疗这些疾病的化合物及方法。

发明简介

在某一实施例中，本发明提供了一种化合物及其衍生物、药物组合物与使用方法，用于调节新型雌激素受体变异体ER-α36的功能。在某一实施例中，本发明提供了一种化合物及其衍生物、药物组合物与使用方法，用于预防和/或治疗由ER-α36介导的疾病。在某一实施例中，本发明提供了一种化合物及其衍生物、药物组合物与使用方法，用于诱导细胞死亡和/或抑制细胞增殖，并预防和/或治疗有关细胞异常增殖的疾病，如癌症等。在某一实施例中，本发明进一步提供了一种化合物及其衍生物、药物组合物与使用方法，用于预防和/或治疗骨质疏松、哮喘及其它呼吸道疾病。

在某些实施例中，本发明提供了用于调节ER-α36功能的化合物。在某些实施例中，本发明提供了使用本发明化合物调节ER-α36功能的方法。在某些实施例中，本发明提供了预防和/或治疗由ER-α36的功能或功能障碍导致的疾病的方法。

在某些实施例中，本发明提供了用于诱导细胞死亡的化合物。在某些实施例中，本发明提供了使用本发明所述化合物诱导细胞死亡的方法。