[发明专利]取代1-氮杂双环(2,2,2)辛烷季胺盐及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及取代1-氮杂双环(2，2，2)辛烷季胺盐及其用途。特别是取代1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯季胺盐在在治疗缓解哮喘、慢性支气管炎及其它慢性阻塞性呼吸道疾病药物中的应用。通过动物实验和临床观测，证实其能有效缓解哮喘、慢性支气管炎及其它慢性阻塞性呼吸道疾病，从而扩展了取代1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯季胺盐的医药用途和应用领域。

背景技术

1-氮杂双环(2，2，2)辛烷类化合物的季胺盐对一些重大疾病如帕金森氏综合征、老年痴呆、慢性阻塞性肺病、尿失禁等具有显著的治疗作用。许多文献中已描述了作为抗胆碱能或抗痉挛剂的化合物及其相关结构。

研究表明1-氮杂双环(2，2，2)辛烷类化合物不但抗胆碱作用强，而且作用全面，持续时间长，由于其对胆碱亚型具有高度的选择性而广泛的用于临床抗胆碱治疗。但是如何能保证此类化合物在发挥治疗作用的同时，阻止其通过血脑屏障，使其没有中枢抗胆碱作用，同时对心脏的副作用降到最低，一直是此类化合物研究的热点。

本发明在大量实验的基础上，合成了未见报道的3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷类化合物及其季胺盐类化物，以及它们的光学异构体，并研究了所述化合物在治疗缓解哮喘、慢性支气管炎及其它慢性阻塞性呼吸道疾病药物中的应用。

发明内容

本发明涉及1-氮杂双环(2，2，2)辛烷类化合物(I)及其光学异构体和季胺盐，以及它们的药用组合物，以及这些化合物在制备用于治疗缓解哮喘、慢性支气管炎及其它慢性阻塞性呼吸道疾病药物中的应用。

其中，R¹优选的为R¹优选的为取代环烷基、取代杂环、直链的或带支链的脂肪族基团和羟基羧酸。R²为氢原子或具有多个碳原子的烷基或环烷基，或者具有1或2个双键或三键的直链的或带支链的脂族基团。

本文所述的术语“烷基”被定义为包括饱和的一价烃原子团，具有直链、支链或环环状的部分或其组合，非环状烷基含有1-20个碳原子，优选1-6个碳原子，环烷基含有3-8个碳原子(在这两种优选的情况下，除非另有所指，称为“低级烷基”)，也包括这样的烷基部分，可选的地被1至5个取代基取代，取代基独立地选自由卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、氰硫基、酰基衍生物、磺酰基衍生物、亚磺酰基衍生物、烷基氨基、羧基、酯、醚、酰氨基、叠氮基、磺酸，氨磺酰基、硫代衍生物、氧基酯、氧基酰氨基、杂环、乙烯基、C1-5烷氧基、C6-10芳氧基组成的基团。

优选的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和2，2-二甲基丙基，各自可选地被至少一个取代基取代，取代基选自由卤素、羟基、巯基、氨基、硝基和氰基组成的基团。例如三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基。

此处提到的烷氧基，为典型的低级烷氧基，他们含有1-6个(优选地含有1-4个)碳原子，烃链为支链或直链。优选的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。

此处提到的含有2-7个碳原子的链烯基，为直链的或带支链的，例如乙烯基，或是直链的或带支链的丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基或庚烯基。双键可以在链烯基的任何位置，例如在最末的一个键。

此处提到的含有2-7个碳原子的的炔基，为直链的或带支链的，例如乙炔基，丙炔基，或直链的或带支链的丁炔基，戊炔基，己炔基或庚炔基。三键可以在炔基的任何位置，例如在最末的一个键。

本文所用的术语“环烷基”表示来源于饱和环状或多环烃的一价3-20碳基团，它可以可选地被任意适合的基团取代，包括不限于一个或多个选自烷基或如上关于烷基所述其它基团的部分。非限制性实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、环庚基、环辛基等。

此处提到的环烷基和脂环基，除了特别规定的之外，典型地含有3-8个、优选地含有3-6个碳原子，含有3-6个碳原子的环烷基和脂族环包括环丙基，环丁基和环戊基和环己基。含有3-7个碳原子的环烷基包括含有3-6个碳原子的那些环烷基和环庚基。

本发明中式(I)代表的为季铵盐类化合物时，一个当量的阴离子X-与N原子的正电荷相缔合。其中X-是氟化物，氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐等。