[发明专利]他索沙坦的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成。具体涉及他索沙坦(1)的新制备方法，及其中间体2，4-二甲基-8-[[4-[2-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)联苯基]甲基]-5，6-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(2)的制备方法。

背景技术

血管紧张素II(Ang II)受体抑制剂是一种重要的治疗心血管疾病的药物。自1994年血管紧张素II(Ang II)受体抑制剂上市后，研究人员在其母核的基础上，对其化合物结构加成、衍生、修饰，不断增强了其降血压疗效，延长了作用时间，减少毒副作用，进一步推动了这类药物的发展进程，从而形成了称之为“沙坦类”的系列化学药物。

沙坦类药物是抗高血压一线治疗用药，具有全新的降压机理，降压平稳、疗效好、作用时间长、患者耐受性好。目前有研究机构正在开展治疗糖尿病和心衰的临床研究，试图增加更多新的适应症，以获取更大的效益。

2，4-二甲基-8-[[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)联苯基]甲基]-5，6-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮通常命名为他索沙坦，是沙坦类药物的一种。

已知的他索沙坦合成主要有专利WO 9640684，文献J Med Chem1998，41(22)，4251.主要是以联苯类衍生物为原料合成他索沙坦。此类方法原料不易得，如果以联苯氰为起始物还要涉及氰基与叠氮化物的反应，比较危险，反应难以控制。本专利则避开了这方面合成。

发明内容

本发明提供了一种制备他索沙坦的方法，主要是8-(4’-溴苄基)-2，4-二甲基-5，6-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮为原料与2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸经过偶联反应得到中间体2，4-二甲基-8-[[4-[2-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)联苯基]甲基]-5，6-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮以及对其进行的脱保护，从而得到他索沙坦。不需要直接以联苯衍生物为原料来进行合成。其中脱去四氮唑上保护基上保护基可以通过在酸性条件下水解来进行。

以下对本发明内容进行进一步表述。

以2，4-二甲基-5，6-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(2)与对溴苄溴(3)为原料，在碱性条件下经过烷基化反应得到8-(4’-溴苄基)-2，4-二甲基-5，6-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。碱性条件通过加入有机碱或无机碱来达到。

根据本发明，偶联在碱性条件下，催化剂存在，由8-(4’-溴苄基)-2，4-二甲基-5，6-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮与2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸反应得到中间体6。

偶联反应条件必须是无水无氧。反应中须要不停鼓氮气来除去氧。溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，二氧六环，乙酸乙酯中任意一种，必须是无水溶剂。碱性条件可以是无水碳酸钾，无水碳酸钠，无水磷酸钾中一种。

催化剂主要是由钯的配合物来提供，本发明所用钯的配合物是由三苯基磷何醋酸钯反应，生成三苯基磷醋酸钯来作为催化剂。

2，4-二甲基-8-[[4-[2-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)联苯基]甲基]-5，6-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮脱去四氮唑上保护基团即可得到他索沙坦，本发明脱保护主要是在酸性条件下除去保护基团。

本发明的优点在于：本专利比较关键的合成步骤在与SUZUKI偶联反应，SUZUKI偶联相对于以格氏试剂法合成联苯具有反应高效，条件温和，副产物少等一系列优点。

具体实施方式

实施例1.

步骤a.8-(4’-溴苄基)-2，4-二甲基-5，6-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的制备。

在装有干燥管，温度计，滴液漏斗及机械搅拌的1000ml四口烧瓶，加入2，4-二甲基-5，6-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮1.8g，二氯甲烷，碳酸钾3g，搅拌。加入2.5g对溴苄溴的二氯甲烷溶液；加毕，在75℃下，继续反应4到5小时，TLC显示原料基本消失；加入5％的碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和盐水洗涤，有机相减压脱去二氯甲烷，得到8-(4’-溴苄基)-2，4-二甲基-5，6-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮3.1g。粗产品无需进一步纯化，直接进行下一步：

步骤b.2，4-二甲基-8-[[4-[2-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)联苯基]甲基]-5，6-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的制备。