[发明专利]一种制备3,4,5-三甲氧基苯酚的方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成领域，特别涉及一种制备药物中间体3，4，5-三甲氧基苯酚的方法。

背景技术：

3，4，5-三甲氧基苯酚是合成灯盏花乙素、黄芩素等天然药物的重要中间体，在药物工业化制备以及相关药物研究中对3，4，5-三甲氧基苯酚有大量需求，有许多学者对其合成方法进行了研究，有关文献参见：

1、Huang.Wen-Hsin，Yang.Ching-Huey，Chien.Pei-Yu，et al.，Chinese Pharmaceutical Journal(Taipei，Taiwan)2002，55(2)，102-107。

2、Liao.Hua-Lin，Hu.Ming-Kuan.Chemical & pharmaceuticalBulletin.2004，52(10)，1162-1165。

3、Kim.Sanghee，Sohn.Dae-Won，Kim.Youn-Chul，et al.，Archivesof Pharmaceutical Research，2007，30(1)，18-21。

4、Parmar.Virinders，Gupta.Suman，Bisht.Kirpals，et al.，ActaChemica Scandinavica，1996，50(6)，558-560。

目前，3，4，5-三甲氧基苯酚的制备主要有以下几种方法。

一、以3，4，5三甲氧基苯甲醛或3，4，5三甲氧基苯乙酮为原料通过Baeyers-Villiger重排裂解反应来制备

3，4，5三甲氧基苯甲醛是一种价廉易得的化工原料，一些学者如Pansegrau.Paul D等通过Baeyers-Villiger反应或Dakin反应对3，4，5三甲氧基苯甲醛进行氧化裂解制备3，4，5-三甲氧基苯酚，参见(Pansegrau.Paul D Munson.Brant  P.US 5840997 A 19981124；Nishioka.Hiromi，Katsuno.Keiko，Fujii.Masako，et.al.，Yakugaku Zasshi(1999)，119(7)：519-528等)。虽然该合成的方法路线简短，但合成得到的3，4，5-三甲氧基苯酚收率极低，不到1％。基本还没有工业使用价值。该方法目前尚处于研究开发阶段。

Hue.Roland等报道了以3，4，5三甲氧基苯乙酮通过Baeyers-Villiger反应制备3，4，5-三甲氧基苯酚的方法，参见(Hue.Roland，Jubier.Alain，Andrieux.Jean，et al Bulletin de la Societe Chimique deFrance(1970)，(10)，3617-24)，但该方法需要使用50％的过乙酸，高浓度的过乙酸不易制备，使用也具有很大危险性，原料也不易获得，此方法收率也仅50％左右，不具有工业价值。

二、以α-甲基-(3，4，5三甲氧基)苄醇或α，α-二甲基-(3，4，5三甲氧基)苄醇为原料经氧化发生苄基过氧化物重排来制备

Boger，Dale L等报道了以α-甲基-(3，4，5三甲氧基)苄醇或α，α-二甲基-(3，4，5三甲氧基)苄醇为原料经氧化发生苄基过氧化物重排来制备3，4，5-三甲氧基苯酚的方法，反应收率可达到73％左右，参见(Boger，Dale L；Coleman，Robert S.Journal of Organic Chemistry(1986)，51(26)，5436-9)。但是该方法所用原料不易获得，价格昂贵，反应所用试剂特殊，如90％H₂O₂，其制备与使用都具有极大的危险性，无法在工业中使用。

三、以3，4，5-三甲氧基苯为原料经硝化、还原，然后进行重氮化水解反应来制备

Bround.Jean P等还提出了以3，4，5-三甲氧基苯为原料经硝化、还原制得3，4，5三甲氧基苯胺，然后进行重氮化水解反应制得3，4，5-三甲氧基苯酚。同样，该合成路线中硝化和还原反应中残余的大量废酸和铁泥废渣不易处理，容易造成对环境的污染。

四、以3，4，5-三甲氧基苯甲酸为原料来制备