[发明专利]一种制备红霉素A亚胺醚盐的方法

说明书

技术领域

本发明涉及红霉素A亚胺醚盐的制备方法。

背景技术

红霉素A是人类开发成功的第一个也是最为重要的大环内酯类抗生素。半个世 纪以来红霉素A被广泛的应用于抗感染。但是红霉素A容易被胃酸分解，造成了生 物利用度底，剂量不易掌握等问题。

上世纪80年代开发出的阿奇霉素等第二代新型红霉素有效解决了这些问题，而 且还拓宽了红霉素的抗菌谱，改善了药物动力学特征。阿奇霉素是第一个15元环含 氮大环内酯类新药，对革兰氏阳性菌有很强的抗菌活性，能抑制许多重要的革兰氏 阴性菌，对大多数呼吸道感染有良好的疗效，尤其是对细胞内生长的支原体、衣原 体和军团菌等病原体感染。

1979年Pliva公司Kobrehel G.和Radobolja G.等人首次研究了(9Z)-9-去氧-9- 羟基亚胺基红霉素A的贝克曼重排反应，反应使用丙酮-水作反应体系，对甲苯磺酰 氯作为催化剂，在5℃下反应得到重排产物。转化率为70％，产物熔点128℃-131℃。 参见文献Tamburasev Zrinka，Radobolja Gordana，Kobrehel Gabrijela，Djokic Slobodan， 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A and derivatives thereof as well as a process for their preparation，US 4328334。[11-氮杂-10-去氧-10-二羟基红霉素A及其衍生物的制备过 程，美国专利4328334]。

阿奇霉素的制备过程为：将(I)(9E)-9-去氧-9-羟基亚胺基红霉素A经贝克 曼重排反应得到(III)9-去氧-6去氧-6，9-亚胺基醚-(9a-氮杂-9a)-红霉素A和(IV) 9-去氧-12-去氧-9，11-亚胺基醚-(9a-氮杂-9a)-红霉素A，将两种红霉素亚胺醚还 原得到9a氮杂同型红霉素，最后通过与卤代烃发生取代反应得到的。其中贝克曼还 原后的主要产物是9-去氧-6去氧-6，9-亚胺基醚-(9a-氮杂-9a)-红霉素A。

2007年法国梅里亚公司开发出的兽药Gamithromycin也是一种新型的第二代大 环内酯类抗生素药，主要用于牛感染性疾病治疗，对溶血性巴斯德菌、出血败血性 巴斯德菌、嗜组织菌等细菌病原体导致的牛感染性疾病有良好的疗效。

2000年梅里亚公司的Leon Patrick等人研究了(9Z)-9-去氧-9-羟基亚胺基红霉素 A的贝克曼重排反应，反应介质为吡啶或甲苯，采用对甲苯磺酰氯为催化剂，对甲 苯磺酰氯的用量为1-10当量，反应温度选择0℃-5℃，反应时间为1.5小时，参见文 献Pauze Denis，Leon Patrick，Lhermitte Frederic，Oddon Gilles，Process for the preparation of 9-deoxo-8a-aza-(8a-alkyl)-8a-homoerythromycin A derivatives from 9-deoxo-9 (Z)-hydroxyiminoerythromycin A，US 6482931。[由9-去氧-9(Z)-羟基亚胺基红霉素A制 备9-去氧-8a-氮杂-(8a-烷基)-8a-同型红霉素A衍生物的过程，美国专利6482931]。

Gamithromycin的制备过程为(II)(9Z)-9-去氧-9-羟基亚胺基红霉素A经贝克 曼重排反应得到(V)9-去氧-6-去氧-6，9-亚胺基醚-(8a-氮杂-8a)-红霉素A和(VI) 9-去氧-12-去氧-9，12-亚胺基醚-(8a-氮杂-8a)-红霉素A，最后两种红霉素亚胺醚 还原得到8a氮杂同型红霉素，然后通过与卤代烃发生取代反应得到Gamithromycin。

离子液体又称室温离子液体或室温熔融盐，也称非水离子液体、液态有机盐等， 是指在室温或室温附近温度下呈液态，并由阴阳离子组成的物质。具有蒸汽压低、 不挥发、不可燃、低熔点、电化学窗口宽、热容量大、离子导电率高、物质溶解性 好、萃取能力好、相稳定性好、热稳定性好、水稳定性好、酸碱稳定性好等特点。 目前，室温离子液体已经应用于有机合成、催化领域、分离分析及纯化、电化学领 域等，由于室温离子液体的低毒、可回收的特点，大大降低了环境污染和生产成本。

发明内容