[发明专利]3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯的制备方法

权利要求书

1.一种3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯的制备方法，其特征在于所述方法如下：

(1)以7-氨基头孢烷烯酸为原料，以苯乙酰氯为苯乙酰化试剂，在有机或无机碱存在下，于水和丙酮的混合溶剂中、-15～20℃下进行苯乙酰化反应，反应结束，分离得3-乙酰氧甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸；所述有机或无机碱为下列之一：Na₂CO₃、K₂CO₃、NaHCO₃、NaOH、KOH、Na₃PO₄、Na₂HPO₄、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶；所述7-氨基头孢烷烯酸、苯乙酰氯、有机或无机碱的投料物质的量之比为1∶1.1～1.5∶1.1～1.5；所述7-氨基头孢烷烯酸、水、丙酮的质量用量之比为1∶4～8∶2～6；

(2)步骤(1)制得3-乙酰氧甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸在水和甲醇的混合溶剂中，于-25～5℃下滴加碱金属氢氧化物的水溶液，进行水解脱乙酰化反应，制得中间体3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸盐；所述碱金属氢氧化物为下列之一：LiOH，NaOH，KOH，CsOH；所述3-乙酰氧甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸与碱金属氢氧化物的投料物质的量之比为1∶1.0～2.0，所述3-乙酰氧甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸、水、甲醇的质量用量之比为1∶3～7∶1～5；

(3)步骤(2)反应液中和至pH 6～6.5后，以中间体3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸盐为底物，加入二苯甲基重氮甲烷作为酯化试剂，于-10～25℃下，滴加HCl溶液进行二苯甲酯化反应，反应结束后，反应液经分离纯化得到3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯；所述底物、酯化试剂、HCl的投料物质的量之比为1∶1.0～1.5∶1.0～1.5。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中3-乙酰氧甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸的分离方法如下：苯乙酰化反应结束后，加入乙酸乙酯，乙酸乙酯的投料体积为反应液总体积的1/3～2/3，滴加HCl溶液至pH为3.0～3.5，分出乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水Na₂SO₄干燥，回收溶剂，得到的残渣加入石油醚，石油醚的投料量为1～5mL/g残渣，搅拌、过滤，滤饼经40℃下真空减压干燥得到3-乙酰氧甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中分离纯化方法如下：二苯甲酯化反应结束后，反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，洗涤后的滤饼于有机溶剂中回流浆洗1～3h，浆洗液经冷却、过滤，滤饼经40℃下真空减压干燥得到所述3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯；所述有机溶剂为下列之一：丙酮、乙酸乙酯、乙腈、氯仿、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于步骤(3)中分离纯化方法中的有机溶剂用量为5～8mL/g滤饼。