[发明专利]一种伏立诺他固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种伏立诺他固体制剂。

背景技术

伏立诺他，化学名称：N-羟基-N′-苯基辛二酰胺，用于治疗加重、持续和复发或用两种全身性用药治疗后无效的皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。皮肤T细胞淋巴瘤为一种先由皮肤产生病变后，再扩散至淋巴结或其他器官的淋巴瘤。皮肤T细胞淋巴瘤最早是在1806年，由法国皮肤病学者Alibert诊断发现，患者身上皮肤会长出许多与霉菌感染无关，但外观却极似蕈状的肿块。皮肤T细胞淋巴瘤的主要表现型有两种，一种为红皮症(Sezary syndrome)，患者全身皮肤发红，非常痒且对冷敏感，并有淋巴瘤细胞进入周边血液中；另一种为蕈样肉芽肿(Mycosisfungoides)，疾病晚期患者的皮肤会呈现突起如蘑菇样的肿块，这些肿块极易并发细菌感染而引起败血症，而随着疾病的变化，愈晚期的患者愈容易合并其他内脏器官(如肺脏、肝脏、脾脏)的侵犯。在治疗上，依疾病的不同进程而有所差异，通常初期病灶只局限在皮肤上，所以使用外用药膏或光治疗(phototherapy)即可有效控制病情；若已侵犯到淋巴结或其他内脏器官，以生物制剂(如bexarotene)合并放射或化学治疗，则可收到较佳的反应率，但对于较难缠的复发性皮肤T细胞淋巴瘤，上述的治疗模式似乎无法得到明显的疗效。然而皮肤T细胞淋巴瘤属于低恶性度、疾病变化较缓慢的淋巴瘤，所以，若以强力的化学治疗，并无法延长患者的存活期，只会增加毒性且引起不适。因此，针对此疾病，科学家们致力研究的目标在于减轻患者的症状，降低治疗引起的副作用，甚至是延长患者的存活期。

根据研究，许多肿瘤或癌症的患者体内的组蛋白乙酰化调节酶会改变，这个发现提供了一个新的治疗方向，大量实验研究表明，抑制组蛋白去乙酰化，可以发生细胞周期停滞，抑制肿瘤细胞增殖、生长，导致肿瘤细胞凋亡，同时还具有抑制肿瘤血管生成和转移的作用。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACI)作为一种新型抗肿瘤药物有着更好的开发利用前景。用HDACI对白血病和实体瘤进行治疗，表现出良好的疗效，副作用很少。与传统的化疗药物相比HDACI具有较大的优势。

伏立诺他是FDA批准的第一个组蛋白去乙酰化酶抑制剂类抗肿瘤药物，低浓度(IC₅₀＜86nmol·L^-1)即可以有效抑制组蛋白脱乙酰酶HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC6的活性，抑制组蛋白次乙酰化，因而从基因水平调控细胞周期，阻断癌细胞基因复制，并激活其凋亡基因，达到抑制和杀灭癌细胞的效果。两项临床试验证明了伏立诺他的安全性和有效性，其中包括107名接受其他药物治疗后又复发的CTCL患者。按皮肤损伤改善标准评分等级的判断，接受伏立诺他治疗的患者中30％有所改善，疗效平均持续168d。此外，由于皮肤T细胞淋巴瘤也有可能以放射疗法治疗，所以也有针对伏立诺他合并放射疗法的研究，令人振奋的是，虽然机制尚不十分明确，但伏立诺他似乎可以提高肿瘤细胞对放射线的敏感度，而使放射疗法效果更明显。伏立诺他的发现，是一个治疗领域的新里程碑。

伏立诺他胶囊在国外已经成功上市，查阅国内外文献，未有其制剂研究的资料，因此，医药科研工作者希望通过制剂的科研研究，制备出质量更加优秀的伏立诺他固体制剂。

发明内容

基于上述原因，本院科研人员通过长期的创造性的研究，根据伏立诺他物理和化学性质，发现在制备伏立诺他固体制剂中，伏立诺他分别与填充剂、崩解剂、润滑剂具有的重量比关系，按照上述重量比关系制备的固体制剂，具有很好的溶出度，说明本发明伏立诺他固体制剂产品质量很优秀。

本发明通过下述技术方案实现的。

一种伏立诺他固体制剂，其组成为原料药伏立诺他和药用辅料，药用辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂，伏立诺他与填充剂的重量比为1∶0.9-4.5，伏立诺他与崩解剂的重量比为1∶0.0834-0.4170，伏立诺他与润滑剂的重量比为1∶0.0166-0.0830。

其中伏立诺他与填充剂的重量比为1∶0.9-1.8，伏立诺他与崩解剂的重量比为1∶0.0834-0.1668，伏立诺他与润滑剂的重量比为1∶0.0166-0.0332。

其中伏立诺他与填充剂的重量比为1∶1.35，伏立诺他与崩解剂的重量比为1∶0.125，伏立诺他与润滑剂的重量比为1∶0.025。

其中固体制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂或微丸剂。