[发明专利]一种囊泡单胺转运体靶向结合药物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种囊泡单胺转运体(VMAT2)靶向结合药物及其制备方法。

背景技术

囊泡单胺转运体(vesicular monoamine transporter，VMAT)基因通过不同的剪接存在两种同源异构体。VMAT1主要位于外周神经系统和发育期的单胺类神经元内，VMAT2则主要位于中枢神经系统内的单胺能神经元及其神经末梢内。在黒质-纹状体投射系统中，95％的VMAT2阳性纤维是多巴胺能的。VMAT2决定了细胞内单胺递质的贮存部位，并与中枢单胺类递质及相关神经心理性疾病的调节有关。

帕金森病(PD)是由于多巴胺能神经元变性、坏死，导致黑质-纹状体系统的多巴胺含量下降而引起的一种神经系统退行性疾病，其症状主要表现为：震颤，抖动，摇头，肌僵直，动作缓慢，失去灵活性或写字、步态语言障碍，记忆力减退、全身乏力、肌无力、面部表情呆板等。该病具有较强的致残性，严重影响人的正常工作与生活，帕金森病的早期诊断和早期治疗极其重要。相关研究表明，PD病人纹状体各部分的VMAT2均呈降低表现，而VMAT2功能异常就不能隔离外源性毒物对其他细胞器的损害和限制内源性毒物的氧化性损伤，导致多巴胺能神经元的锐变。由于多巴胺转运体(DAT)水平容易受治疗帕金森病的药物及可卡因等的影响，而VMAT2对这些因素并不敏感，且不受损伤所致的代谢调节机制的影响。因此，VMAT2是在帕金森病中用来检测多巴胺能神经末梢完整性的更可靠指标。设计选择性结合VMAT2的放射性示踪分子，其影像与病理有更直接的关系，从而进行PD的早期诊断、疗效评价、以及治疗药物的筛选等。

在组织代谢的过程中，β细胞应激产生胰岛素。因此β细胞的缺失会造成胰岛素的代谢不足，并导致糖尿病。在2型糖尿病人中，β细胞的数量以一种缓慢的过程降低，导致周围组织对胰岛素不敏感，从而使患者对胰岛素的需求大大增加。但是由于β细胞具有延迟性表达，因此一般当β细胞的数量降低50％～60％的时候，才能表现出临床上的症状。目前，检测β细胞含量的方法主要依赖于尸检，还没有有效的方法对进行活体体内β细胞的含量测定。基因染色研究，发现在胰岛的β细胞中具有高的VMAT2受体结合位点表达，并且VMAT2的表达与人类以及猴子的胰腺组织中的胰岛素水平具有较高的吻合。因此VMAT2可以作为一种检测β细胞功能的有效的靶点，设计选择性结合VMAT2的放射性示踪分子，从而实现糖尿病的早期诊断和提高诊断的准确性。

TBZ(Tetrabenzine，中文通用名丁苯那嗪，Xenazine^@)是目前临床治疗运动障碍的药物，如治疗Hungtington氏病患者的舞蹈病。在神经系统中，TBZ通过与VMAT2进行特异性结合(IC₅₀＝3.2nM)，在短期内抑制VMAT2从而导致神经细胞内单胺类递质的减少。尽管该药可短期减少舞蹈病，但在临床中发现其可以导致情绪、认知力、僵硬和功能等方面有轻度恶化。研究发现，TBZ还可抑制大鼠脑中的多巴胺转运体的含量，这种非靶活性可能是造成药物副反应的主要原因之一。

除了在治疗运动障碍方面取得的良好效果，TBZ的生物利用率较差，并且不同患者之间的用药剂量具有较大的差异。在人体内，TBZ迅速并专一性的代谢生成DTBZ(dihydrotetrabenzaine，2-羟基丁苯那嗪)，在排泄的尿液中几乎没有发现TBZ的存在。因此，提供一种新的TBZ类的抑制剂，使其具有更高的生物半衰期，并且与VMAT2具有更高的靶向选择性，是解决不同患者之间用药剂量差异大的问题的关键。

由于TBZ抑制VMAT2具有可逆性，对脑神经系统为造成持久的伤害，因此在微量的情况下可用于受体显像剂的研究。TBZ的代谢产物DTBZ，经C-11标记后，可与脑内VMAT2特异结合，通过PET显像进行PD诊断。近年来C-11标记的DTBZ也被用于糖尿病的研究。但C-11核素半衰期较短，使研究及应用受限，因此希望研发满足PET显像要求的新型F-18标记的VMAT2显像剂。

Hank F.Kung等人在2006年发表了F-18标记的DTBZ衍生物(Hank F.Kung，Rajesh Goswami，et al：Nuclear Medicine and Biology，2006，33：685-684)。其中，F-18标记的AV-133在美国已经完成一期临床研究，显像效果很好，但由于AV-133的F-18标记前体的化学稳定性不高，不利于运输和长期储存；同时作为β细胞靶向药物，其肝本底较高，影响了胰腺的显像效果。