[发明专利]一种新的卡那霉素A衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及氨基糖苷类抗生素，更具体地说，涉及一种新的卡那霉素 A衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

卡那霉素A(Kanamycin A)是一种氨基糖苷类抗生素，其化学结构为：

卡那霉素A的抗菌谱广，可有效抑制革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌以 及分支杆菌。它杀菌能力强、速度快，常用于泌尿道感染、下呼吸道感染， 特别是针对某些有药物过敏症的替代用药。但是其存在的耳肾毒性以及耐 药菌的出现，限制了它的临床应用。对卡那霉素A环III的已有改造包括： 对其6″-羟基单氟代及4″，6″-羟基的双氟代物[Albert，R.et al.，J. Carbohydr.Chem.，1984，3，267-78.][Takagi，Y.et al.，Nippon Kagaku Kaishi，1985，10，2001-9]。

相比母体化合物卡那霉素A，对大肠杆菌和奇异变形杆菌的抗菌活性 MIC值，从2.5mg/mL和10mg/mL提高到1.6mg/mL。而4″，6″-羟基的氟 代物相比母体化合物卡那霉素A，对奇异变形杆菌的抗菌活性MIC值，从 10mg/mL提高到5mg/mL。

对卡那霉素A 6″-羟基修饰还包括脱氧以及氯代(Umezawa，S.et al. Bull.Chem.Soc.Jpn.，1967，40，1972-1974.)。

对卡那霉素A 6″-氯代物进行的体外抗菌活性实验发现，抗菌谱与卡那 霉素A基本相同，在测试的16个菌株中，对其中7个菌株的抗菌活性有 所提高。

对卡那霉素A 6″-糖醛酸以及其酯类和酰胺衍生物进行的抗菌活性测 试发现(Kobayash.T.et al.J.Antibiot.，1970，23，225-230.)，相比母体卡那霉 素A其活性基本丧失。

类似的，还有对卡那霉素B的6″-羟基改造成甲胺基的报道[Van Schepdael，A.et al.J.Med.Chem.，1991，34，1468-75]。

相比母体化合物卡那霉素B，甲胺基修饰的化合物对所有选测的革兰 氏阳性菌和革兰氏阴性菌的活性都没有提高。

尽管对卡那霉素A的修饰已有报道，但是现有技术中仍然存在新型卡 那霉素A衍生物的需要。氨基糖苷类抗生素家族中，新霉胺是活性比较高 的一种，但是由于它的毒性、不稳定性、不易口服性和病毒抗性等原因，直 接把新霉胺作为药物来使用是不可行的，但是只是比新霉胺结构多一个环 III结构的卡那霉素却是临床上可以应用的药物，说明卡那霉素的环III结构 在降低药物毒性、提高药物稳定性等方面具有不可或缺的作用，因此对卡 那霉素环III的结构改造具有重要的意义。

发明内容

本发明采用卡那霉素A的6″-羟基选择性转化为醛基和羧基从而制备 一系列具有抗菌活性的卡那霉素A新的衍生物。

本发明的目的是提供新的卡那霉素衍生物。

本发明的另一个目的是提供上述衍生物的制备方法。

本发明的另一个目的是提供上述衍生物的用途。

本发明的再一个目的是提供含有上述衍生物的药物组合物。

本发明是通过如下技术方案而实施：

一方面，本发明提供了新的卡那霉素A衍生物，即式(I)化合物，或其 药学上可接受的酸盐或溶剂化物：

这里，R₁为氢或羟基保护基，所述的羟基保护基选自，但不限于，C1-C4 烷基或烯基或者C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基或烯基，优选地甲基或者 甲氧基或乙氧基取代的甲基保护基，乙基、甲基或乙氧基取代的乙基保护 基，烯丙基；苄基或者苯环上任意位置被一个以上C1-C4烷基、C1-C4烷 氧基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)或硝基取代的苄基，优选地，对甲氧苄 基，3，4-二甲氧基苄基；C1-C4烷酰基或者C1-C4烷基、烷氧基、烷酰基 或卤素取代的C1-C4烷酰基，优选地，乙酰基、三氟乙酰基；苯甲酰基或 苯环上任意位置被一个以上C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素(例如氟、氯、 溴或碘)或硝基取代的苯甲酰基，优选地对甲氧苯甲酰基，对硝基苯甲酰基；