[发明专利]一种新的卡那霉素A衍生物及其制备方法和用途

权利要求书

1.一种式(I-I)化合物，或其药学上可接受的酸盐：

其中，Y为二卤代亚甲基，即-CX₂-，这里，X选自氟、溴、氯或碘， 而Z为H；

或Y为-CH₂-NH-，而Z为C1-C4的烷基，或者羟基取代的C1-C4烷 基；

或Y为羰基，而Z为-NH₂、或-NHR，这里-NHR为天然氨基酸的α氨 基，所述天然氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、 苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、组氨酸、色氨酸、半胱氨酸、天冬 酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸、精氨 酸、胱氨酸，或者上述氨基酸的C1-C4烷基酯。

2.权利要求1的化合物，选自下列化合物之一：

6″-脱氧-6″，6″-二氟-卡那霉素A；

6″-脱氧-6″-甲胺基-卡那霉素A；

6″-脱氧-6″-羟乙胺基-卡那霉素A；

6″-脱氧-6″-乙胺基-卡那霉素A；

6″-脱氧-6″-丙胺基-卡那霉素A；

6″-脱氧-6″-羟丙胺基-卡那霉素A；

N-[1-(1-甲氧羰基-2-甲基)丙基]-卡那霉素A6″-糖醛酸酰胺；

N-[1-(1-甲氧羰基-2-苯基)乙基]-卡那霉素A6″-糖醛酸酰胺。

3.权利要求1所述化合物的制备方法，包括下列步骤：

(i)以式(V)化合物为原料与Q-R₃反应，从而选择性地保护6″羟 基，得到式(VI)化合物；在式(V)和(VI)中，MR₂一起组成叠氮基； R₃为空间位阻大的羟基保护基，选自三苯甲基、叔丁基二甲基硅、叔丁基 二苯基硅、三异丙基硅；Q为卤素或羟基；

(ii)将式(VI)化合物的羟基进行保护，即与Q-R₁反应，从而得到 式(VII)化合物；在式(VI)和(VII)中，M、R₂、R₃和Q的定义如 步骤(i)，而R₁为羟基保护基，所述的羟基保护基选自：C1-C4烷基或烯 基或者C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基或烯基；苄基或者苯环上任意位置 被一个以上C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或硝基取代的苄基；C1-C4 烷酰基或者C1-C4烷基、烷氧基、烷酰基或卤素取代的C1-C4烷酰基；苯 甲酰基或苯环上任意位置被一个以上C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或 硝基取代的苯甲酰基；

(iii)将式(VII)化合物的R3保护基脱除，从而得到式(VIII)化合 物；在式(VII)和(VIII)中，M、R₁、R₂和R₃的定义如步骤(ii)；

(iv)在氧化剂作用下，将式(VIII)化合物的6″羟基氧化，从而得 到式(IX)化合物或式(X)化合物；在式(IX)和(X)中，M、R₁和 R₂的定义如步骤(ii)，

(v)将步骤(iv)所得的式(IX)化合物在卤化试剂作用下，从而得 到式(II)化合物：

在式(II)化合物中，取代基R₁、M和R₂的定义如上述步骤(ii)中 的定义；X为卤素；或者，

(v′)将步骤(iv)所得的式(IX)化合物在还原试剂存在的条件下， 和Z-NH₂反应，从而得到式(III)化合物：

在式(III)化合物中，取代基R₁、M和R₂的定义如上述步骤(ii)，Z 为C1-C4的烷基、或羟基取代的C1-C4烷基；或者

(v″)将步骤(iv)所得的式(X)化合物与R-NH₂反应，从而得到 式(IV)化合物：

在式(IV)中，取代基R₁、M和R₂的定义如上述步骤(ii)，这里-NHR 为天然氨基酸的α氨基，所述天然氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、 亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、组氨酸、色氨 酸、半胱氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、酪氨 酸、甲硫氨酸、精氨酸、胱氨酸，或者上述氨基酸的C1-C4烷基酯；

将式(II)、式(III)或式(IV)化合物选择性地脱除羟基保护基， R1转变为氢；MR₃经催化氢化，MR₃转化为氨基，从而得到权利要求1 所述的式(I-I)化合物。