[发明专利]一种丙酸氟替卡松泡沫剂组合物

说明书

发明领域

本发明涉及一种泡沫剂组合物，特别涉及一种含有丙酸氟替卡松的泡沫剂组合物。

背景技术

慢性非特异性溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis，UC，简称溃疡性结肠炎)是一种病因尚不十分清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病主要是侵及结肠黏膜的慢性非特异性炎性疾病，常始自左半结肠，可向结肠近端乃至全结肠，以连续方式逐渐进展。临床症状轻重不一，可有缓解与发作相交替，患者可仅有结肠症状，也可伴发全身症状。UC的治疗药物主要有氨基水杨酸类如美沙拉嗪、抗生素、糖皮质激素和促皮质素、免疫调节药等。其中，糖皮质激素的近期疗效较好，有效率可达90％能抑制炎症和免疫反应，缓解中毒症状。一般适用于磺胺类药物治疗无效、急性发作期或暴发型病例。

德国Dr.Falk Pharma GmbH公司于1998年在欧洲生产了一种商品名为BUDENOFALK的布地奈德直肠泡沫剂，用于治疗UC。但是该制剂由于膨胀比较低，只能到达近段的乙状结肠。对于远端结肠的扩展能力很弱。并且在该泡沫剂中作为活性成分的布地奈德溶于丙二醇，虽然美国食品药品管理局(FDA)及美国化妆品成分审核委员会，大致上都认定丙二醇安全性较高，并且中国药典2005年版第896页收载有丙二醇，但在丙二醇的物质安全资料表(Material Safty Date Sheets)上，则谈到了丙二醇对皮肤具有原发性刺激作用，有可能会引起主观上的灼热感、刺痛感及痒感；另外，由于丙二醇具有脂溶性溶剂的特性，长期使用高浓度的丙二醇，对表皮皮脂结构会有影响；此外，由于丙二醇对皮肤和黏膜的刺激性，有可能引起刺激性皮炎，尤其在浓度较高，密封使用的情况下，更容易引起皮肤发红、起红疹、脱皮刺痒及粗糙的情形；约有1～5％的人会在接触到丙二醇时产生局部皮肤过敏性湿疹反应即过敏性皮炎，而对于过敏性体制的人，在服用或使用含丙二醇成分的食品或药品会引起全身性皮肤过敏反应。由此可见，丙二醇对结肠黏膜具有潜在的刺激性，有可能会加重溃疡。此外，在稳定性实验中我们发现，虽然在有效期内该泡沫剂的活性成分能够满足要求，但其有效成分的分解仍然较为严重，这对该药物的制剂生产产生以及储存销售均产生了不利影响。

中国专利申请CN200780002784.x公开了一种不含乳化蜡和/或矿物油的高膨胀比的糖皮质激素泡沫剂，虽然该申请说明书中也公开了其有效成分可以为布地奈德、三甲基乙酸替可的松、美沙拉嗪及其可药用的盐，但其说明书中只公开了以一种泼尼松龙的水溶性的钠盐——强的松龙间磺基苯甲酸钠为活性成分制备泡沫剂的技术方案，并未公开任何以上述非水溶性的活性成分如何制备成为泡沫剂。在制剂学上，水溶性与非水溶性的活性成分在制备成制剂时无论是工艺、配方都有很大的不同。该申请中公开的技术方案无法适用于众多其他的非水溶性的活性成分。另外实验中我们发现，虽然该申请声称水溶性的强的松龙间磺基苯甲酸钠直肠治疗使用时吸收很少而局部作用较强，但实际上的治疗效果并不令人满意，据分析是因为水溶性的成分不容易在结肠中保持，并且对于患有溃疡性结肠炎的患者来说，其结肠黏膜由于表层分泌黏液的杯状细胞的破坏，其表面由于缺乏粘液而难于吸收药物，造成了药物的局部作用在结肠的溃疡表面无法发挥。

丙酸氟替卡松(fluticasone propionate，CAS：80474-14-2)是一种强效局部作用糖皮质类固醇激素制剂，其分子式如下：

由于全身糖皮质激素作用很小，丙酸氟替卡松广泛被用于治疗哮喘、过敏性鼻炎以及皮肤等局部炎症和过敏性疾病并且效果良好。

然而，对于利用丙酸氟替卡松治疗溃疡性结肠，现有技术中报道却较少。相反地，PAngus(Oral fluticasone propionate in active distal ulcerative colitis，Gut，1992，33，711-714)公开了以每次服用5mg，每天四次的给药量持续4周给予口服丙酸氟替卡松的人体临床实验，用于治疗人体溃疡性结肠炎，然而该实验表明丙酸氟替卡松在上述给药剂量下与安慰剂相比并没有明显的疗效。根据该文献所公开，造成丙酸氟替卡松没有效果的原因，可能是给药剂量过少，并且丙酸氟替卡松在全身糖皮质激素作用很低造成的。

发明内容：