[发明专利]一种二氢吡啶类化合物的制备方法

说明书

技术领域：

本发明属于化工制药技术领域，涉及一种二氢吡啶类化合物的制备方法。

背景技术：

丁酸氯维地平(clevidipine butyrate)，是一种短效二氢吡啶类钙通道阻滞剂。美国FDA于2008年8月批准The Medicines Company公司的丁酸氯维地平静脉注射用乳剂(Cleviprex)上市，用于不宜口服药物或口服药物无效的高血压患者的治疗。该药是10年来美国FDA批准的首个新型静脉注射用抗高血压药。

现有技术中，美国专利US5856346公开了丁酸氯维地平(VI)的合成方法。美国专利US6350877对该合成方法进行了改进，它以4-(2’，3’-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸-(2-氰基乙)甲酯(式(V))为原料，经水解、缩合得到丁酸氯维地平，其反应式如下：

发明内容

本发明的目的就是针对现有技术的缺陷，提供一种二氢吡啶类化合物的制备方法，更具体是提供一种短效二氢吡啶类化合物丁酸氯维地平中间体的制备方法。

本发明是由以下通式(III)化合物与2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯(IV)发生环合反应制备得到(I)，其反应式如下：

本发明更好具体的技术方案是：以双乙烯酮为起始原料，经加成、胺化、环合反应制备得到，总收率50～65％。其制备方法为以下步骤：

a.加成：以双乙烯酮为起始原料，经加成生成式(II)所示化合物；

b.胺化：式(II)化合物无须纯化，直接胺化得到式(III)所示化合物；

c.环合：式(III)化合物与2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯(IV)发生环合反应，得到式(I)所示化合物。

其反应式如下：

以上所有结构式中，n为0至6的整数，R为H原子，卤素，含1至5个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烃基或苯环。

例如：

当n＝1，R为H原子时，(I)化合物即为4-(2’，3’-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸-(2-氰基乙)甲酯(式(V))，而(V)是制备短效二氢吡啶类化合物丁酸氯维地平的中间体。

当n＝0，R为H原子时，(I)化合物为式(VII)所示化合物。

当n＝2，R为氯原子时，(I)化合物为式(VIII)所示化合物。

当n＝4，R为-OCH₃时，(I)化合物为式(IX)所示化合物。

当n＝2，R为-CH₂CH₂Cl时，(I)化合物为式(X)所示化合物。

当n＝3，R为时，(I)化合物为式(XI)所示化合物。

本发明所述的制备方法中，环合步骤的起始原料通式(III)化合物与2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯(IV)的摩尔比为1∶0.95～2.0，优选1∶1～1.8。

本发明所述的制备方法中，环合步骤是在选自醇类溶剂中进行，优选甲醇、乙醇或异丙醇。通式(III)化合物与醇类溶剂的重量体积配比为1∶3～12，优选重量体积配比为1∶4～9，即每克(III)化合物中加入醇类溶剂的体积为3～12mL。

本发明所述的制备方法中，环合步骤回流时间3-10小时。

本发明最优选的技术方案是：所述的环合反应是由3-氨基巴豆酸-(2-氰基)乙酯和2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯进行环合反应，制备得到4-(2’，3’-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸-(2-氰基乙)甲酯。

根据本发明所制得的式(I)化合物HPLC纯度大于99.0％，产物收率75～95％。本发明所述制备方法得到的(I)化合物收率高，三废量少，产品纯度高，且成功地实现了工业化生产，是一种经济、高效、环保，具有良好工业化生产价值的制备方法。

具体实施方式

下列实施例用于进一步叙述本发明，但它并不是对本发明的范围的任何限制。

式(I)化合物的含量及纯度测定在HP1100高效液相色谱仪上测定。

实施例1：

它是以双乙烯酮为起始原料，经加成、胺化、环合反应制备得到，其制备方法为以下步骤：

a.加成：以双乙烯酮为起始原料，经加成生成式(II)所示化合物；

b.胺化：式(II)化合物直接胺化得到式(III)所示化合物；