[发明专利]姜黄素取代嘧啶类衍生物及其制备方法与用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类姜黄素的结构类似物，特别是涉及姜黄素β-二羰基缩合所得的新型姜黄素取代嘧啶类衍生物和它们的盐，及其制备方法以及它们在光敏材料或抗菌性功能染料，含有它们的药物制剂在农用及兽用杀菌、杀虫，医药用杀菌、抗炎和抗肿瘤方面的用途。

背景技术

姜黄作为传统药物已使用了上千年。它主要用于治疗内外伤、肝病(特别是黄疸)、解毒、关节疼痛(类风湿性关节炎)等。姜黄素[1，7-二(4-羟基-3-甲氧基)苯基-1，6-庚二烯-3，5-二酮]是中药姜黄的主要成分。姜黄素又是一种食用色素，研究发现，其具有广泛的生物活性，如抗氧化、抗癌、降血脂、抗菌以及抑制HIV-1整合酶活性。

近年来，药物化学和药理学研究发现姜黄素具有抗炎、抗肿瘤、抗血管生成、抗突变、抗菌、抗病毒、抗氧化和神经保护等多种药理作用；姜黄素的抗血管生成作用包括体外抑制血管内皮细胞增殖和体内抑制毛细血管生成和增长；其抗炎活性包括对巨噬细胞释放多种炎症因子的抑制。还因姜黄素的低分子量、毒性小，被认为是非常安全的、理想的化学治疗药物之一，但是，在新的研究中发现姜黄素水溶性差，在体外容易被氧化，口服给药的姜黄素吸收率很低，大部分在胃肠道内被代谢，因而其体内的生物利用度低。为了充分利用其药物安全性，增加其抗菌、抗肿瘤、杀虫等活性，以姜黄素为先导化合物，通过进行结构修饰合成姜黄素衍生物，以及对其进行的大量评估和筛选研究，正成为当前新药研究的热点之一。

目前在姜黄素各种构效关系的研究中，有影响力的主要有：

一、通过姜黄素酚羟基和β-二酮部分产生质子自由基，以阻断体内的氧化自由基反应，从而起到抗氧化作用；二、酚羟基的抗氧化活性主要是由于芳环上的羟基质子供体可以阻断自由基链式反应；三、β-二酮部分的活性主要由中间亚甲基的质子容易失去而产生的。因此，目前姜黄素的改性主要在这两个基团上：1，7-位芳环取代基的位置和种类，β-二酮结构的变化及4-亚甲基上的取代。以下将有代表性的改造及公开文献列举如下：CN 16464734；WO2003/088927；Liebigs Ann.Chem.，1557-1569(1985)；Roughley J.Chem.Soc.Perkin，I.2379-2388(1973)；Ishida，Cancer Lett.，159，135-140(2000)；J.Med.Chem.，49，3963-3972(2006)；CN 101003470A(2007)；J.Bioorg.Med.Chem.，2894-2902(2008)；WO 017874 A2(2009)。

通过大量的文献和专利查阅，我们发现姜黄素结构中的活性基团是酚羟基和β-二酮基团。本发明的目的就在于提供一类以姜黄素为先导物，通过β-二羰基与脲类或胍类化合物经缩合制备得到的新型姜黄素取代嘧啶类衍生物。

发明内容

一种姜黄素取代嘧啶类或其药学上可接受的盐如式(I)所示：

式(I)所示化合物是β-二羰基与脲类、硫脲类或胍类化合物缩合所得，其中

当R₂为氢、烷基、卤代烷基、酰基或芳杂环乙酰基时，R₁则代表氢、氨基、巯基、羟基、烷氨基、烷硫基、烷氧基、酰氨基、酰硫基或酰氧基；

特别是

当R₁为氨基时，R₂则代表氢、烷基、卤代烷基、酰基或芳杂环乙酰基；

或者当R₁为巯基时，R₂则代表氢、烷基、卤代烷基、酰基或芳杂环乙酰基；

亦或者当R₁为羟基时，R₂则代表氢、烷基、卤代烷基、酰基、芳杂环乙酰基。

所述烷基是指C₁-C₈烷基，其可以是直链的、支链的或环状的，以及饱和的或不饱和的，如甲基、乙基、异丙基或烯丙基等。

所述卤代烷基是指直链的、支链的或环状的，以及饱和的或不饱和的卤代烷基链，如三氟甲基、三氯甲基、氯乙基或溴乙基等。

所述芳杂环乙酰基是指五元杂环乙酰基、六元杂环乙酰基或双环杂环乙酰基。如1-咪唑乙酰基、2-吡啶乙酰基或1-苯并咪唑乙酰基等。

所述烷氨基是指单取代或二取代的直链的或支链的烷氨基，或者是环状的烷基氨链，以及饱和的或不饱和的烷氨基链，如甲氨基或二乙基氨基等。