[发明专利]一种降钙素的口服固体脂质纳米粒制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种能调节血钙的药物及其制备方法，尤其涉及一种降钙素制剂及其制备方法。

背景技术

降钙素(Calcitonin)是由甲状腺滤泡旁细胞分泌的激素，它是由32个氨基酸组成的多肽，具有1～7个二硫链，在羧基末端为脯氨酰氨基。临床应用的降钙素可来自鲑鱼、(鲑降钙素，Salcalcitonin)、猪(猪降钙素)，鳗(依降钙素，Elcatonin)等。降钙素来源不同，其结构中氨基酸的顺序亦异，活性也不同。鲑鱼降钙素的活性大大高于猪、牛、羊和人者，目前已能合成人和鲑鱼降钙素，用于临床。

降钙素的作用主要是通过对骨骼、肾脏和胃肠道的调节使血钙降低。降钙素能抑制破骨细胞活性，刺激成骨细胞形成及其活性，骨的吸收和自溶减少，骨骼释放的钙减少，同时骨骼又不断摄取血浆中钙，增加尿钙、磷的排泄，使血钙、磷降低。此外，降钙素还能抑制胃酸、胃泌素和胰岛素的分泌。临床可用于变形性骨炎、老年性骨质疏松症、高钙血症。口服并可抑制胃酸分泌，有助于胃及十二指肠溃疡的治疗。还可用于高磷酸血症及早期诊断甲状腺髓样癌等

诺华公司的鲑降钙素于1960年代研制，注射液和鼻喷剂先后上市，在2000年销售额达8亿美元。90年代中期进入我国市场，目前国内已有8家企业生产原料药和注射

在美国，50岁以上有超过50％有骨质疏松危险。在已有的1000万病人中，80％位妇女。2002年全球骨质疏松药市场超过50亿美元，预计2006年将达到115亿美元。

目前，中国市场上主要为瑞士诺华公司50国际单位、100国际单位的鲑鱼降钙素注射液和4400国际单位/2mL鼻喷雾用鲑鱼降钙素。由于这几种产品售价较 高，临床应用中一个疗程费用4000-5000元人民币，普通患者难以接受，临床上仅用于癌症引起的变形骨炎、高钙血症。

另外，降钙素注射剂需要在医院、诊所等专业医疗场所经由专业的注射给药人员才能完成给药，使得给药方便性、病人适应性均较差。若能将降钙素开发为口服制剂，则明显提高了患者的临床适应性和耐受性，同时将降低进口产品高昂的治疗费用，将进一步刺激骨质疏松病人对降钙素的用药接受度，从而更好的发回降钙素的临床作用。

鲑鱼降钙素为人工合成的32氨基酸的肽链，其分子式：C145H240N44O48S2，分子量：3432道尔顿，结构式如下：

为易溶于水的白色粉末，水溶液于2～10℃可保存7天。鲑鱼降钙素在人体胃肠道中稳定性，可被胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胃蛋白酶、多酚氧化酶、过氧化氢氧化、光氧化及N-溴代琥珀酰亚胺破坏其活力。

研究发现，口服降钙素(如依降钙素)，可直接抑制胃壁细胞分泌胃酸，对胃及十二指肠溃疡产生治疗作用。但是基于降钙素在胃肠道中易被降解的特点，此种口服制剂仅能发回胃肠道局部治疗的作用，不能吸收进入循环系统，发挥调节血钙浓度的临床作用。在此专利申报之前，国内尚未有一种可用于临床调节血钙治疗的口服降钙素制剂上市或披露进入临床研究，对药学工作而言，这仍然是制药业的一大挑战。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种能调节血钙浓度的更合理、更安全的降钙素口服固体脂质纳米粒制剂及其制备方法

为解决上述技术问题本发明所采用的技术方案如下：

一种降钙素的口服固体脂质纳米粒制剂，为在水或水性介质中分散形成粒径10～1000nm的微粒混悬液，在水相中含有0.01％浓度的胆酸钠，其脂质纳米粒中包含：

(1)活性药物成分，即降钙素，所述的降钙素为鲑降钙素或依降钙素；

(2)形成微粒的脂质材料，所述的的脂质材料为硬脂酸和/或单苷酯。

所述脂质纳米粒的组分重量份比例可以为：

鲑降钙素/单苷酯＝0.0045/1

所述脂质纳米粒的组分重量份比例也可以为：

鲑降钙素/单苷酯/硬脂酸＝0.018/3/1。

一种降钙素的口服固体脂质纳米粒制剂，为在水或水性介质中分散形成粒径10～1000nm的微粒混悬液，在水相中含有0.01％浓度的胆酸钠，其脂质纳米粒中包含：

(1)活性药物成分，即降钙素，所述的降钙素为鲑降钙素；

(2)形成微粒的脂质材料，所述的的脂质材料为硬脂酸和单苷酯；

(3)调节微粒空间、表面性质的油酸；

所述脂质纳米粒的组分重量份比例为

鲑降钙素/单苷酯/硬脂酸/油酸＝0.09/14/5/1。