[发明专利]一种头孢唑肟酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学药物领域，具体地说，涉及一种(6R，7R)-7-[[(Z)-2-[[[(S)-2-氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯单盐酸盐，即头孢唑肟酯的制备方法。

背景技术

第三代头孢菌素头孢唑肟(Ceftizoxime)具有广谱、高效、耐酶、低毒和能通过血脑屏障的特点，尤其对呼吸道和尿路感染的细菌抗菌活性强，临床上广泛用于治疗各种中、重度感染。但由于头孢环C-4位上羧基的存在，脂溶性低，不易被胃肠道吸收，临床上只能采用注射给药，影响了其应用。

头孢唑肟酯(AS-924)是头孢唑肟的双官能前体药，与头孢唑肟相比，在化学结构上同时增加了脂溶性基团和水溶性基团，因此，其脂溶性和水溶性达到了很好的匹配(脂水分配系数为1.15)，有利于在肠道中的吸收，提高了血药浓度，减少了用药剂量，而且AS-924的甜度极高，约为蔗糖300倍，更适合儿童的服用。

目前合成头孢唑肟酯主要有2条途径，一条是以头孢唑肟酸或其碱金属盐为原料，经4-位酯化，7-位缩合，脱保护成盐酸盐制备头孢唑肟酸。具体反应过程如图1所示。在这条路线中，酯化反应用到的试剂特戊酸碘甲酯活性高，使用过程中极易发生质变，操作条件苛刻，试剂成本高，一定程度上限制了产业化应用；在7-位缩合中用到的是保护氨基酸，该类试剂普遍存在的缺点或不足在于脱保护需要在强酸性条件下来进行，一般采用的是三氟乙酸，条件苛刻，副产物多，后处理困难，产品收率低。

另外一条路线是美国专利US5389625报道的以7-氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸(7-ANCA)为起始原料制备头孢唑肟酯的方法。以7-ANCA为原料，需先进行氨基和羧酸的保护，而且反应过程中用到了三氯氧磷等剧毒的试剂，需要低温操作，存在成本较高，反应条件苛刻等缺陷。

因此，采用上述方法生产头孢唑肟酯存在反应条件苛刻，成本较高等缺陷，限制了产业化应用，急需一种新的生产方法制备头孢唑肟酯，以克服上述存在的缺陷，以利于工业化生产头孢唑肟酯。

发明内容

本申请的发明人在研究中发现，以头孢唑肟酸或其碱金属盐为原料制备头孢唑肟酸时，在催化剂的存在下，采用活性稍低而稳定的特戊酸氯甲酯替代高活性易变质的特戊酸碘甲酯进行酯化反应，也能取得良好的4-位酯化效果，而在7-位缩合反应中，将4-位酯化后的产物在碱性环境下直接与氨基酰氯或氨基酰氯盐酸盐反应，可不必经脱保护成盐酸盐步骤而直接得到头孢唑肟酯。

因此，本发明的目的就在于提供一种新的头孢唑肟酯的制备方法，以克服现有以头孢唑肟酸或其碱金属盐为原料制备头孢唑肟酸的方法所存在的缺点和不足。

本发明的头孢唑肟酯的制备方法包括以下步骤：

A、以头孢唑肟酸或其碱金属盐为原料进行4-位酯化反应；

B、将4-位酯化后的产物在碱性环境下与氨基酰氯或氨基酰氯盐酸盐进行7-位酰化缩合反应，获得头孢唑肟酯。

根据本发明，所述头孢唑肟酸的碱金属盐优选头孢唑肟酸钠或头孢唑肟酸钾。

根据本发明，所述酯化反应以特戊酸氯甲酯为酯化试剂。

根据本发明，所述酯化反应采用含溴或含碘的无机或有机化合物为催化剂。

优选的，所述含溴的无机化合物选自：溴化钠、溴化钾、溴化铵；所述含溴的有机化合物为(R1R2R3R4)NBr，其中：R1、R2、R3和R4可以是相同或不同的直链或支链烃基，各自独立地选自C1-C14的直链或支链烃基。

优选的，所述含碘的无机化合物选自：碘化钠、碘化钾、碘化铵；所述含碘的有机化合物为(R1R2R3R4)NI，其中：R1、R2、R3和R4可以是相同或不同的直链或支链烃基，各自独立地选自C1-C14的直链或支链烃基。

根据本发明，所述碱性环境为使用有机碱性物质形成的碱性环境，所述有机碱性物质可以是三乙胺、二乙胺、吡啶、甲基吡啶、叔丁胺、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7或胍。

相比现有的以头孢唑肟酸或其碱金属盐为原料制备头孢唑肟酯的方法，本发明的方法不仅简化了步骤，而且可以有效、方便地控制反应步骤，提高反应正向进行的程度，以及在大大缩短反应的同时，有效地控制和减少副反应的发生。

附图说明

图1是现有技术中以头孢唑肟酸为原料，经4-位酯化，7-位缩合，脱保护成盐酸盐制备头孢唑肟酸的生产工艺流程图。