[发明专利]异反式[王古][王巴]酸甲酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种三环二萜类化合物的制备方法，具体地说，涉及一种异反式[王古][王巴]酸甲酯(methyl ent-isocopalate)的制备方法。

背景技术

海绵(Spongiane)二萜类化合物是具有生物活性的天然产物。因其具有广泛的生物活性(包括拒食、抗真菌、抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗高血和消炎等多种生物活性)，引起了越来越多的科学家的研究兴趣。

由于三环二萜类化合物methyl ent-isocopalate(methyl isoanticopalate)具有三环结构和特殊的手性中心，是制备海绵(Spongiane)家族天然产物的理想前体，也是合成多种萜类化合物的关键中间体。

迄今，已有制备异反式[王古][王巴]酸甲酯(methyl ent-isocopalate)的方法，主要有两种：其一是以天然香紫苏醇(sclareol)为原料，依次经醋酸酯保护、重排、水解、氧化(两步)、甲酯化、消除和闭环共八步反应得到目标化合物，总收率49％(Natural Product Letters.1994，5，217-220)；其一是以天然产物赖百当酸(labdanolic acid)为原料，依次经甲酯化、消除、氧化(两步)和闭环共五步反应得到目标化合物，总收率45％(Natural Product Letters.1995，6，285-290)。

综上所述，现有制备methyl ent-isocopalate的方法存在着合成路线冗长及总收率偏低的缺陷。因此，如何简化现有制备methyl ent-isocopalate的方法，使其更具备商用价值就成为本发明需要解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种合成路线简洁、反应条件温和及对环境友好的异反式[王古][王巴]酸甲酯(methyl ent-isocopalate)的制备方法。

本发明所要制备的异反式[王古][王巴]酸甲酯(methyl ent-isocopalate)化合物的结构如式5所示：

式5中，Me为甲基。

其合成路线如下所示：

其主要步骤是：以香紫苏醇(式1所示化合物，简称化合物1，下同)为原料，经氧化(如用四丁基高锰酸铵、高锰酸钾氧化)得化合物2，化合物2与消除试剂(如：氯化碘、碘化氢、碘、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺或N-碘代丁二酰亚胺)经消除反应得化合物3，化合物3经Wittig-Horner反应得化合物4，化合物4经闭环反应得目标物(化合物5)。

具体实施方式

一种制备本发明所说的异反式[王古][王巴]酸甲酯(methyl ent-isocopalate)化合物的方法，其包括如下步骤：

1)将香紫苏醇、氧化剂和有机溶剂置于反应器中，以提高氧化反应速率与产率，可再加入无水硫酸钠、无水碳酸钠或无水硫酸镁，于-20℃～0℃反应4小时～10小时得到化合物2，化合物2可以直接用于下步制备；

其中：所说的有机溶剂为2-丁酮、丙酮或二氯甲烷；所说的氧化剂优选四丁基高锰酸铵或高锰酸钾；香紫苏醇与氧化剂的摩尔比为1∶(2～10)；

2)以苯或甲苯作溶剂，将化合物2与消除试剂在回流状态下反应5小时～12小时得化合物3；

其中：所说的消除试剂优选氯化碘、碘化氢、碘、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺或N-碘代丁二酰亚胺；化合物2与消除试剂的摩尔比是1∶(0.5～1)；

3)在有碱(如氢化钠、正丁基锂、二异丙基丁基锂或叔丁醇钾等)存在条件下，化合物3与Wittig-Horner试剂(二乙氧基磷酰乙酸甲酯)进行Wittig-Horner反应得化合物4；

其中：化合物3与Wittig-Horner试剂和碱的摩尔比是1∶(2～7)∶(3～8)；

4)将化合物4与有机酸按摩尔比为1∶(10～25)混合，并于80℃～150℃反应2小时～6小时得目标化合物(式5所示化合物，或称化合物5)，目标化合物可用单一或混合溶剂进行重结晶纯化；

其中：所说的有机酸是：甲酸、冰醋酸、丙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸或苯甲酸；用于重结晶的溶剂为石油醚、乙醚、正己烷、环己烷、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、苯或/和甲苯。