[发明专利]一种芦丁-阿拉伯胶-明胶缓释微球及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及芦丁新的药物制剂，尤其涉及一种芦丁-阿拉伯胶-明胶缓释微球及其制备方法。

背景技术

芦丁(rutin)又名芸香苷、紫槲皮苷，为一来源很广的黄酮类化合物。芦丁广泛存在于植物界，几乎所有的芸香科和石楠科植物中均含有之，尤以芸香科的芸香草，豆科植物槐的花蕾(槐米)、果实(槐角)、蓼科植物的荞麦、金丝桃科植物红旱全草、鼠李科植物光枝勾儿茶、大蓟科植物野梧桐叶含量较为丰富，可以作为提取芦丁的原料。此外，它还存在于冬青科植物毛冬青、木樨科植物连翘、豆科植物槐角以及烟草、枣、杏、橙皮和番茄等植物中。目前，我国芦丁生产主要以槐米为原料进行提取。芦丁分子式为C₂₇H₃₀O₁₆·3H₂O，分子量为610.51，其性状为黄色结晶粉末或无晶形粉末，含有三分子的结晶水，有苦味，熔点为174～178℃。芦丁溶于热水，溶解度1∶200；难溶于冷水，溶解度1∶8000；溶于热甲醇，溶解度1∶7；冷甲醇，溶解度1∶100；热乙醇，溶解度1∶30；冷乙醇，溶解度1∶300；难溶于乙酸乙酯、丙酮，不溶于苯、氯仿等非极性溶剂。易溶于碱液中呈黄色，酸化后又析出。芦丁具有维生素P样作用，能降低毛细血管通透性和脆性，促进细胞增生和防止血细胞凝聚，以及抗炎、抗过敏、利尿、解痉、镇咳、降血脂等作用。临床上芦丁主要用于高血压病的辅助治疗和用于防治因芦丁缺乏所致的其它出血症，同时还用于预防和治疗糖尿病及合并高血脂症。由此可见芦丁是一种应用非常广泛的常用药物。目前用于医学抗微生物感染辅助治疗药物的芦丁制剂主要是片剂和注射剂，临床使用片剂，则由于芦丁上述的在水中的溶解度极差的特性，生物利用度较低，因而影响其口服吸收，并导致口服吸收不规律。为了加强药效，只有加大剂量，大剂量片剂的应用对胃肠道及心脏具有毒副作用。芦丁片说明书中注明：芦丁不溶于水，吸收不规律，疗效不确切，所以芦丁片近年来在临床上几乎不用。

为改善芦丁在水中的溶解性状，增加药理活性，提高生物利用度，已有很多人作了大量工作，如将芦丁与β-环糊精一起制成包合物；芦丁与其它化合物结合形成共沉物等。2008年1月23日中国发明专利公开号CN 101108193A公开了一种水溶性芦丁及其制备方法与口服制剂，是将芦丁溶于有机溶剂中，加入尿素或聚乙二醇加热回流后制得。该方法确实能有效的提高芦丁在水中的溶解度，但遗憾的是，上述方法均因成本等问题难于实现工业化生产。

微球是近年发展起来的新型制剂，其除了具有提高药物的稳定性、防止药物在胃内失活和减少对胃的刺激性外，更具有缓释作用，从而提高疗效，降低毒副作用。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明要解决的问题是提供一种芦丁-阿拉伯胶-明胶缓释微球及其制备方法。本发明使用缓释微球作为微生物感染的辅助治疗药物，由于其缓释作用，能明显改善芦丁的生物利用度，从而可提高疗效，降低毒副作用。

本发明的芦丁-阿拉伯胶-明胶缓释微球是以芦丁为主要原料，加入采用天然高分子材料阿拉伯胶、明胶作为基质骨架制备而成，其重量配比是芦丁∶阿拉伯胶∶明胶＝1∶3∶3。

具体制备方法步骤如下：

①分别取3份阿拉伯胶与3份明胶，各加蒸馏水97份，置水浴中，使其分别制成质量比为3％的阿拉伯胶和3％的明胶溶液，置50-70℃水浴中，最佳选50℃的水浴，使其温热溶解20分钟，保温，备用；

②另取已研细过200目筛的芦丁1份，准确称重后，加上述明胶溶液，置50-70℃水浴中混匀，且边搅边加入上述阿拉伯胶溶液，应用滴注器控制加入阿拉伯胶溶液的速度，控制囊材与囊心物的质量比为4～8∶1，最佳选6∶1，得混合溶液；所称的囊材为阿拉伯胶和明胶，所称的囊心物是芦丁；

③维持步骤②混合溶液的成囊温度为50℃-70℃，优选为60℃；在搅拌条件下，以40滴/min的滴加速度加入浓度10％的醋酸溶液，调节混合溶液pH值至3.5，得凝聚囊液；继续搅拌5分钟后，加入温度为30-40℃的去离子水至凝聚囊液中，去离子水是该凝聚囊液总体积的2倍量；自水浴中取出凝聚囊液，不断搅拌，自然冷却得凝聚囊后液；待温度降至32-35℃时，将凝聚囊后液移至冰浴中，继续搅拌至10℃以下；