[发明专利]一种叶酸介导的5-氟尿嘧啶白蛋白大分子前体药物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于抗癌的前体药物，具体地说是一种叶酸介导的5-氟尿 嘧啶白蛋白大分子前体药物。

背景技术

长期以来，癌症始终严重威胁着人类的生命。癌症的预防与治疗任务十分 艰巨。抗癌新药物及新剂型的研究开发具有重大的社会效益和经济效益。在抗 癌药传统药物剂型中，包封率低、易渗漏、稳定性差、毒副作用大以及靶向性 差等问题一直是药剂学者致力想要解决的。采用大分子前体药物可望解决这些 问题。

5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-Fu)是一种常用的抗癌药物，主要用于治疗各 种恶性肿瘤及恶性淋巴瘤转移的患者，疗效确切。但5-Fu的吸收不稳定，一 般均静脉给药。由于静脉注入后血中半衰期仅为7.5～10min，消除极快，需 静脉持续给药；并且由于5-Fu对机体正常组织和病理部位无选择性，有严重 的骨髓抑制和胃肠道反应的毒副作用，这使临床应用受到影响。

近年来，国内外学者开展了许多对5-Fu的新剂型研究工作，包括骨架片、 脂质体、复乳、微乳、微球、毫微粒、丝素蛋白膜、控释植入剂、药质体等。 但均未解决靶向性或毒副作用，或在新剂型制备中包封率、产品贮存过程中渗 漏等存在不足。

发明内容

本发明的目的在于提供一种不良反应较小、肝靶向性强的由叶酸介导的5- 氟尿嘧啶白蛋白大分子前体药物。

本发明的另一目的是提供上述前体药物的制备方法。

本发明还有一个目的是提供上述前体药物的应用。

本发明通过下述技术方案实现上述目的：

一种由叶酸介导的5-氟尿嘧啶白蛋白大分子前体药物，由以下重量比的组 分制成：白蛋白∶5-氟尿嘧啶∶叶酸＝100∶1～10∶1～10。

本发明由叶酸介导的5-氟尿嘧啶白蛋白大分子前体药物的制备方法包括 以下步骤：

(1)制备叶酸偶联白蛋白∶将叶酸溶于适量磷酸盐缓冲液(PBS)，加入 适量1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)活化，再加入适 量白蛋白，反应1～5h即得；

制备5-氟尿嘧啶-1-基乙酸∶将5-氟尿嘧啶在碱性溶液中溶解，水浴加热 50～80℃持续10～30min，加入适量氯乙酸，搅拌2～10h，即得；

(2)制备5-氟尿嘧啶-1-基乙酸活性酯∶将上述制备的5-氟尿嘧啶-1-基乙 酸溶于二甲基甲酰胺(DMF)，按摩尔比5-氟尿嘧啶-1-基乙酸∶N-羟基琥珀酰 亚胺∶二环己基碳二亚胺＝0.5～2∶1～4∶2～6，反应0.5～2h即得；

(3)制备前体药物：将叶酸白蛋白偶联物溶液加入到5-氟尿嘧啶-1-基乙 酸活性酯溶液中，室温搅拌至透析液无吸收即得叶酸介导的5-氟尿嘧啶白蛋白 大分子前体药物。

上述步骤(1)中所述的碱性溶液为强碱溶液，如氢氧化钾溶液。

本发明还提供了上述前体药物的应用，是将由叶酸介导的5-氟尿嘧啶白蛋 白大分子前体药物应用于制备抗癌前体药物纳米粒。

所述的制备抗癌前体药物纳米粒是将叶酸介导的5-氟尿嘧啶白蛋白大分 子前体药物溶于碳酸盐缓冲液中，搅拌下加入适量乙醇和戊二醛，室温交联固 化，去乙醇，冷冻干燥即得。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明把“靶向概念”、“前体药物概念”、“递送载体概念”三者结合在一 起，利用叶酸受体在大多肿瘤细胞表面都有高度表达，同时在正常细胞的表达 又高度保守作为立题科学依据，叶酸作为“导向基团”；将叶酸与大分子“载 体”(牛血清白蛋白)连接，然后与药物(5-Fu)连接，组装成一个新的化学 实体，最后制备成(PEG修饰)纳米粒。获得的新化学实体(5-氟尿嘧啶大分 子前体药物)为药物与“导向基团”以及递送“载体”相连接，药物经过化学 修饰，引入递送“载体”和“导向基团”，制备成PEG修饰的纳米粒给药后， 通过“导向基团”锁定靶目标，将药物按预期目标聚集于靶组织(靶细胞)， 进入细胞后通过降解去除运送“载体”和“导向基团”后，释放出具有活性的 药物(5-Fu)，在靶部位积聚，最后只在作用部位释放活性药物，产生疗效， 不对别的组织器官产生作用，大大减少给药剂量，减少毒副作用，为抗癌的研 究开发提供了新的途径。

附图说明

图1是实施例1的叶酸偶联白蛋白洗脱曲线图。