[发明专利]一种复方阿仑膦酸钠维生素D3肠溶片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及阿仑膦酸钠与维生素D3的组合制剂，更具体地，是一种复方阿仑膦酸钠维生素D3肠溶片及其制备方法。

背景技术

阿仑膦酸钠是一种第三代新型双膦酸盐类药物，对破骨细胞有较强的抑制作用，还有一定增加骨量的作用，并且不会引发高钙血症和激素样作用，也不存在第一代双膦酸盐类药物长期服用可造成骨矿化抑制从而导致骨软化的副作用，是目前国际临床界评价较高的骨质疏松症防治药物，已被广泛用于治疗原发性或继发性骨质疏松症、高钙血症、变形性骨炎、肿瘤骨转移致骨痛等多种疾病。

维生素D3，属于脂溶性维生素，可促进肠道钙吸收，参与钙磷代谢调节，促进骨骼钙化，但恢复骨密度作用弱，因此作为治疗骨质疏松症的辅助治疗药物。维生素D3对光、热、氧极不稳定，在空气中易氧化和光解。

Fosamax Plus D是美国默克公司开发的阿仑膦酸钠与维生素D3的复方片剂，其中含有70mg阿仑膦酸和2800IU维生素D3，每周服用一次即可，是第一个被FDA批准用于预防骨质疏松症的非激素类药物，主要用于绝经后患有骨质疏松症的妇女，能够降低髋部和脊柱骨折的发生率。但是，由于阿仑膦酸钠结构中与一个碳原子相连的两个氢原子被两个膦酸基团所取代，可释放出较多的H⁺，因而具有较强的腐蚀性。患者在服用时，部分阿仑膦酸钠溶解，在食道粘膜表面产生较高浓度的H⁺，从而导致上消化道的上皮和粘膜受损，患者常会感到吞咽时疼痛、食道灼热、胃灼热等，严重的更可产生消化道溃疡等；同时，阿仑膦酸钠的生物利用度低，仅为0.7％～1％，为达到有效的治疗浓度，服用时必须加大剂量，而这也恰恰加大了消化道的不良反应，极大地降低了患者的依从性，药效不能充分发挥出来。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可避免上消化道刺激、服用方便并且工艺简单、稳定性好的复方阿仑膦酸钠维生素D3制剂及其制备方法。

本发明是通过如下技术手段实现的：针对阿仑膦酸钠在十二指肠和空肠吸收较好、在pH6左右吸收最好，而维生素D3主要在空肠与回肠吸收的特点，本发明以有效量的主药阿仑膦酸钠和维生素D3配以肠溶包衣材料及其它可药用的辅料，提供一种在胃内不溶、而在肠内迅速释放的复方阿仑膦酸钠维生素D3肠溶片；针对维生素D3极不稳定的特点，本发明采用维生素D3的β-环糊精包合物，并且不参与制软材、制粒过程，而是在压片前加入，极大程度的避免维生素D3降解；针对阿仑膦酸钠堆密度大、与包括维生素D3的β-环糊精包合物在内的其它成分难以混匀的特点，本发明将阿仑膦酸钠与稀释剂、粘合剂、部分崩解剂混合均匀制软材、制粒，再粉碎过筛，得到堆密度较低、流动性较好的物料，再与维生素D3的β-环糊精包合物及其它成分混匀压片。

本发明的复方阿仑膦酸钠维生素D3肠溶片，按重量百分比由以下组分组成：

主药      3％～85％；

稀释剂    3％～85％；

崩解剂    0.5％～30％；

粘合剂    0～20％；

润滑剂和抗粘剂    0.05～30％；

肠溶包衣材料      0.5％～30％；

增塑剂            0.05～20％。

优选地，本发明的复方阿仑膦酸钠维生素D3肠溶片，按重量百分比由以下组分组成：

主药              5％～80％；

稀释剂            5％～80％；

崩解剂            1％～20％；

粘合剂            0～10％；

润滑剂和抗粘剂    0.1～15％；

肠溶包衣材料      1％～20％；

增塑剂            0.1～10％。

本发明的肠溶片中主药为阿仑膦酸钠和维生素D3的β-环糊精包合物。

本发明的肠溶片中稀释剂选自但不限于微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、蔗糖、糊精、甘露醇、木糖醇、碳酸钙、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或几种，其中优选微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、磷酸氢钙中的一种或几种的组合。

本发明的肠溶片中崩解剂选自但不限于羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素中的一种或几种，其中优选羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或几种的组合。

本发明的肠溶片中粘合剂选自但不限于淀粉浆、聚维酮及各种纤维素衍生物中的一种或几种，其中优选聚维酮。