[发明专利]3，4-二氢罂粟碱及其盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于3，4-二氢罂粟碱(I)及其盐酸盐的制备方法，其内容涉及一种1，2，3，4-四氢罂粟碱(II)选择性脱氢制备3，4-二氢罂粟碱(I)及其盐酸盐的方法。

背景技术

3，4-二氢罂粟碱(I)是合成高效肌松剂顺苯磺酸阿曲库铵的重要中间体(USP5556978)。(I)用NaBH₄还原得到外消旋的(II)，再用N-乙酰-L-亮氨酸拆分，制得R-四氢罂粟碱，该化合物是制备顺苯磺酸阿曲库铵的主要原料。

(I)可采用Bischler—Naperalski环化反应制得，即先由3，4-二甲氧基苯乙酸(III)和3，4-二甲氧基苯乙胺(IV)在甲苯或二甲苯中回流反应，得到酰胺(V)，(V)在POCl₃作用下发生分子内环化反应，得到3，4-二氢罂粟碱(I)(Wei-JanHuang，et al.，Helvetica Chimica Acta，2004，vol.87：167～174)。

反应式1

(I)还可以以3，4-二甲氧基苯甲醛为原料，经缩合、氨化、环化、皂化和

脱羧等多步反应合成(Galat，et al.，J.Am.Chem.Soc.，1951，73：3654～3656)。

以上现有技术中，外消旋体(II)的拆分带来大量的主要含S-异构体的混合物，这些含S-异构体的混合物没有得到利用，造成顺苯磺酸阿曲库铵的生产成本较高。

发明内容

为了克服传统方法顺苯磺酸阿曲库铵的生产成本较高的不足，使含S-异构体的混合物这部分资源能得到进一步合理利用，本发明提供了一种由外消旋的1，2，3，4-四氢罂粟碱选择脱氢直接制得3，4-二氢罂粟碱(I)的简便方法，这样，副产的异构体能得到循环使用，大大节约了生产顺苯磺酸阿曲库铵的成本。

完成上述发明任务方案是，一种3，4-二氢罂粟碱及其盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤如下：

(1).1，2，3，4-四氢罂粟碱(II)在溶剂中，并在单质硫(硫磺粉)存在下回流脱氢反应4～5小时，所产生的硫化氢气体用碱液(如氢氧化钠溶液)吸收；

以下按照(2)～(6)步骤进行；或者按照(2)-1～(4)-1的步骤进行：

(2).降到室温，过滤出未反应的单质硫(硫磺粉)并回收；

(3).滤液中加入5％盐酸，酸化至pH＝1～2；

(4).分出酸层，用40％NaOH溶液中和，调节pH＝9～11；

(5).用0.5～1.0倍体积的有机溶剂萃取，合并有机相；

(6).无水Na₂SO₄干燥、浓缩，制得3，4-二氢罂粟碱(I)。

或者，以上方案中的第(1)步骤得到的反应液也可以按照以下步骤进行：

(2)-1.降到室温，减压蒸去溶剂；

(3)-1.得到的油状物用1:5～10(g:ml)的饱和氯化氢-乙醇溶液处理；

(4)-1.冷却结晶，制得3，4-二氢罂粟碱(I)的盐酸盐。

制得3，4-二氢罂粟碱(I)的盐酸盐的收率为≥95％，纯度≥96％。

第(1)步骤的反应方程式为：

反应式2

所述的1，2，3，4-四氢罂粟碱(II)，是外消旋体，或者是R-异构体，或者是S-异构体，或者是两种异构体的混合物，混合物中R-异构体和S-异构体的比例为任意比例。

所用的溶剂为醚类(如1，4-二氧六环)、醇类(如丁醇)或芳烃类(如甲苯)溶剂。

所用的脱氢剂为单质硫，或叫硫磺。

所述的1，2，3，4-四氢罂粟碱(II)和硫磺的投料比为:1.1～10，比较合适的比例为1:1.5～2.5，最合适的比例为1:1.9～2.1。

上述脱氢反应的反应温度为40～180℃，比较适用的温度为90～130℃，最好为100～120℃。

本发明的由外消旋的1，2，3，4-四氢罂粟碱选择脱氢直接制得3，4-二氢罂粟碱(I)的简便方法，使外消旋体(II)的拆分带来的含S-异构体的混合物，得到进一步合理利用，大大节约了生产顺苯磺酸阿曲库铵的成本。

具体实施方式

为了更好的说明本发明，我们举例下列实施例，但本发明并不仅限于下述实施例。

实施例1：