[发明专利]具有心血管活性的苯并咪唑类衍生物、其制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类苯并咪唑类衍生物，本发明还公开了这些苯并咪唑类衍生物的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物和所述化合物在治疗高血压、充血性心衰以及通过双重阻断血管紧张素II(AT₁)受体和内皮素(ET_A)受体来治疗其它疾病或病症中的应用。

背景技术

高血压是21世纪常见的严重危害人类健康的疾病，也是许多其它心脑血管疾病的诱因。目前有三分之一的高血压患者用药后病情未得到显著改善，抗高血压药物的研制仍然将是人们关注的热点。

肾素-血管紧张素系统(RAS)在血压调节与水-电解质平衡中起着重要的作用。其中血管紧张素II是活性激素，AII受体拮抗剂因降压效果显著，副作用小而备受关注。自从第一个非肽类AII受体拮抗剂氯沙坦问世以来，迄今已有7种AII受体拮抗剂上市。

研究发现，AII受体拮抗剂和内皮素受体拮抗剂在结构和功能上有很大的相似之处。综合两类拮抗剂的结构特征，发展了对AT₁受体和ET_A受体都有拮抗活性的一类新化合物，即AT₁/ET_A双重受体拮抗剂(DRARs)。DRARs的降血压效果比单独使用AT₁或ET_A受体拮抗剂的效果更好。

第一代DARAs：Walsh等将亚甲基二氧苯基上引入ET_A受体拮抗剂的药效基团酰基磺酰胺得到L-746,072，它对AT₁受体和ET_A受体都有拮抗作用。第二代DARAs：2002年，Murugesan等发现联苯磺酰胺类ET_A受体拮抗剂如BMS-193884和AT₁受体拮抗剂如Irbesartan有相似的联苯分子骨架，并假设将两类分子的有效部位对接，结果获得了对AT₁受体和ET_A受体具有双重拮抗活性的化合物L-945,028。第三代DARAs：Tellew等将选择性ET_A受体拮抗剂BMS-193884与氯沙坦的结构进行比较后发现二者分子骨架有相似性。将二者的结构进行拼合，设计合成出4’-咪唑甲基联苯-2-磺酰胺类衍生物，并筛选出活性较高的候选物BMS-453216。(参见1.Walsh TF，Fitch KJ，Williams DL，et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.1995，5(11)：1155-1158；2.Murugesan N，Tellew JE，Gu Z，et al.J.Med.Chem.2002，45，3829-3835；3.Tellew J E，Baska R A F，Beyer S M，et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，1093-1096.)。

我们选择了已上市的以及正在I、II、III期临床阶段研究的AT₁拮抗剂39个，进行了化合物的结构参数和定量构效关系的研究，根据计算机辅助药物设计的研究结果，我们发现，有三类结构的化合物具有较高的AT₁拮抗活性，其中一类是苯骈咪唑类化合物(AT₁拮抗的PA₂值为8.0-9.0)，通过分析ET_A拮抗剂结构与活性之间的关系，结合药物设计的基本原理，我们设计合成了一系列新型的苯骈咪唑类衍生物。

发明内容

为寻找具有更强心血管活性的AT₁/ET_A双重受体拮抗剂类新药，本发明找到了4’-[(2-取代-1H--苯并咪唑-1-基)-甲基]-N-(3，4-二取代-5-异噁唑基)[1，1’-取代联苯]-2-磺酰胺类结构的新化合物，从而提供了一系列具有通式(I)结构特性的衍生物。通式(I)拓展了现有AT₁/ET_A双重受体拮抗剂类药物的结构特征和结构范围。

本发明要解决的技术问题是研究新结构类型的具有AT₁/ET_A双重受体拮抗活性的化合物，并进一步提供一种治疗高血压、充血性心衰及其它疾病或病症的药物组合物，其疗效优于现有在研的DARAs。本发明的另一目的是提供上述药用组合物在制备通过阻断AT₁/ET_A双重受体来治疗其它疾病或病症的药物方面的用途。