[发明专利]具有内皮素受体A拮抗活性的甾体类化合物及其中间体

说明书

技术领域

本发明属于化学领域，涉及具有内皮素受体A拮抗活性的新的甾体类化合物及其中间体。

背景技术

脑卒中是一类突然发病的急性脑血管疾病，严重威胁人类生命。我国每年新发脑卒中200万人，估计每年治疗脑卒中费用约240亿元人民币。内皮素是一种很强的缩血管物质，与ETA受体结合介导血管收缩。脑创伤后，应用ETA受体拮抗剂可以改善脑血管供血量，防治缺血性脑卒中。

Myriceric Acid A是1996年从植物野杨梅(Myrica cerifera)中分离的具有内皮素受体A拮抗剂活性的天然产物，经Shionogi公司进行改进为S-0139，作为内皮素受体A拮抗剂，已进行II临床，用于治疗出血性和局部出血性脑卒中(中风)。根据已有文献报道，其活性部位可能为三萜骨架，但未见详细构效研究的报道。

此三萜类化合物为自然界中罕见的13位羟甲基化合物，通过生物合成和化学合成Myriceric Acid A已有专利报道，其合成路线长，过程复杂。因此，我们考虑避开已有S—0139化合物的专利，充分考虑主要活性功能团的关键结构部分以及可能的构效关系，利用结构相近的易得的三种甾体类化合物，通过化学方法，进行结构修饰及改造和衍生物制备，通过生物活性筛选和构效关系研究，开发结构骨架更为简单、活性更好且易于制备的新型内皮受体A拮抗剂的活性化合物。

发明内容

本发明提供由薯蓣甾体皂苷元、孕甾酮，去氢表氢酮等结构改造得到具有内皮素受体A拮抗活性化合物的结构和合成方法。

本发明结合传统药物设计和药效团模型，针对具有活性代表关键的骨架，对资源丰富、易得廉价甾体类化合物进行了一系列的结构改造和修饰，发现一系列具有内皮素受体A拮抗剂活性的化合物及其中间体，其结构如下：

本发明进一步包括上述甾体化合物或其中间体与药学上可接受的载体组成的药物组合物。

本发明的甾体化合物或其中间体，经生物活性测试表明，具有内皮素受体A拮抗活性，可作为内皮素受体A拮抗剂。

具体实施方式

下述实施例举例说明本发明，不应被认为是对本发明的限制。

实施例一：

乙酰薯蓣皂甙元的合成：

将薯蓣皂甙元(5.00g，12.1mmol)溶解在60mL吡啶中，搅拌下加入乙酸酐7.2mL和DMAP0.5g，室温下继续搅拌4.5小时。将反应液倒入搅拌中的300mL冰水中，继续搅拌10分钟后抽滤，用适量的水反复洗涤以尽可能地除去吡啶，红外灯下干燥至恒重，得白色固体5.40g(R_f＝0.70，乙酸乙酯：正己烷＝1:4)，产率98％。

ESI-MS(+)：m/z 479[M+Na]⁺.

3β-乙酰氧基-5，6-环氧薯蓣皂甙元

将乙酰薯蓣皂甙元(2.74g，6mmol)溶解在30mL氯仿中，搅拌下加入m-CPBA(1.58g，9mmol)，室温下继续搅拌5小时，其间反应体系由澄清变成白色混浊。反应停止后加入30mL氯仿稀释，反应液又呈无色澄清。用10％亚硫酸钠水溶液(pH＝8)洗涤至水相pH值保持在8左右(60mL+100mL)，水相用5mL氯仿洗涤。合并有机相，再用饱和食盐水洗涤(50mL×2)，无水硫酸镁干燥并静置过夜。过滤后旋蒸除去溶剂进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯：正己烷＝1:2，得白色固体2.80g(R_f＝0.65，乙酸乙酯：正己烷＝1:2)，产率99％(α/β两种构型的产物的R_f很相近，故两者无法分离)。