[发明专利]一种银杏达莫与右旋糖酐的组合物及其制备方法

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种银杏达莫与右旋糖酐的组合物及其制备方法。

2、背景技术

银杏叶提取物具有抗氧化作用，是血小板活化因子的拮抗剂，但对血小板聚集无作用，常用于治疗心脑血管疾病。银杏叶提取物已有标准(中国药典2005年版一部P281)，含总黄酮醇苷不得少于24.0％，萜类内酯不得少于6.0％。双嘧达莫具有预防和治疗血小板凝集的作用，对血小板凝集具有拮抗作用，而没有抗氧化作用，也没有对抗血小板活化因子的作用。将银杏叶提取物和双嘧达莫联合应用的复方药物制剂可用于治疗脑中风、心肌梗塞、动脉粥样硬化等心脑血管疾病。

目前上市的银杏叶提取物和双嘧达莫复方药物为银杏达莫注射液。然而，银杏叶提取物的化学成分复杂，给注射用制剂的制备和质量控制带来了一定的困难，例如银杏叶提取物中的萜类内酯A、B属于二萜类内酯，难溶于水；白果内酯属于倍半萜内酯，结构不稳定，在水溶液中易分解，加碱开环后难以再环合，造成银杏叶提取物在制剂中的含量不稳定和临床用药的不安全性。另外，银杏总黄酮和双嘧达莫对光和热均不稳定，银杏达莫注射液在贮藏过程中有效成分易降解，色泽易变化，给临床用药带来了一定的风险。因此，需要研发一种稳定性好的银杏达莫注射液。

3、发明内容

本发明的目的在于提供一种性质稳定、质量可控、应用安全的银杏达莫与右旋糖酐的组合物及其制备方法。

右旋糖酐(Dextran)为血容量扩充剂，系蔗糖经肠膜状明串珠菌L.M-1226(Leuconostocmesenteroides)发酵后生产的葡萄糖聚合物精致而成。由于聚合的葡萄糖分子数目不同，产生不同聚合度的产品，分为高分子右旋糖酐、中分子右旋糖酐、低分子右旋糖酐和小分子右旋糖酐，如右旋糖酐5(分子量为4500-5500)、右旋糖酐10(分子量为9000-1100)、右旋糖酐20(分子量为16000-24000)、右旋糖酐40(分子量为32000-42000)、右旋糖酐70(分子量为64000-76000)、右旋糖酐100(分子量为90000-110000)。

本发明药物组合物中将银杏达莫与右旋糖酐联合应用，具有以下作用：

右旋糖酐为高分子葡萄糖聚合物，分子结构中含有大量的羟基，与银杏达莫联合应用，右旋糖酐与银杏提取物中的黄酮类成分或双嘧达莫之间会以氢键交联形成稳定体系，有效的防止了有效成分如倍半萜内酯类成分的降解，右旋糖酐的聚合度越大，交联作用越明显，制剂稳定性越好；右旋糖酐高分子聚合物在水溶液中相互交织连接形成网架结构，银杏叶提取物中的有效成分和双嘧达莫分散在这种网状结构中，避免了分子间的聚合作用，增强了药物的安全性，提高了贮藏稳定性。并且，右旋糖酐高分子聚合物分散在注射液中有效避免了光照和热等因素对有效成分的影响。另外，为了增加银杏达莫的溶解性和抗氧化作用，在制成注射液时可进一步加入增溶剂和抗氧剂。

本发明药物组合物包括银杏叶提取物、双嘧达莫和右旋糖酐，重量份为：

银杏叶提取物    2-20份(按银杏叶总黄酮计算投料)

双嘧达莫        1-10份

右旋糖酐        6-100份。

优选为：

银杏叶提取物    5-15份(按银杏叶总黄酮计算投料)

双嘧达莫        2-6份

右旋糖酐        8-50份。

进一步优选为：

银杏叶提取物    10份(按银杏叶总黄酮计算投料)

双嘧达莫        4份

右旋糖          20份。

本发明药物组合物中的银杏叶提取物可市购也可自制，本发明药物组合物中所用银杏叶提取物符合药典标准，银杏叶提取物中总黄酮醇苷的含量大于24.0％，萜类内酯的含量大于6.0％。

本发明药物组合物中的右旋糖酐为右旋糖酐5、右旋糖酐10、右旋糖酐20、右旋糖酐40、右旋糖酐70或右旋糖酐100。优选为右旋糖酐20、右旋糖酐40或右旋糖酐70。

本发明药物组合物还可包括增溶剂和抗氧剂。其中，所述增溶剂为聚山梨醇-80、聚乙二醇或甘油中的一种或多种，优选聚山梨醇-80；所述抗氧剂选自维生素C或亚硫酸钠，优选为维生素C。

本发明所述的银杏达莫与右旋糖酐的药物组合物可以与药学上可接受的辅料制成任一剂型；优选注射剂，包括注射液和注射用无菌粉末(包括注射用冷冻干燥制剂和注射用无菌分装制剂)；进一步优选制成注射液。