[发明专利]拉米夫定及其中间体的制备方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种拉米夫定及其中间体的制备方法。

(二)背景技术

拉米夫定是一种具有良好抗病毒活性的药物原料，主要用于乙肝 及抗艾滋病病毒，是目前治疗乙肝及艾滋鸡尾酒疗法中的主要活性成 分，其合成均需要通过中间体的合成过渡。

US5047407公开了题为“2-substituted-5-substitued-1，3-oxathiolanes with antiviral properties”，该方法以2-溴代二乙氧基乙烷为原料，与硫 代苯甲酸反应后氢氧化钠水解得2-巯基二乙氧基乙烷，与苯甲酰氧乙 醛反应得2-苯甲酰氧甲基-5-乙氧基-1，3-氧硫杂环戊烷，再在三氟甲基 磺酸三甲基硅酯催化下，与用三甲基硅烷保护的胞嘧啶反应，乙酰化， 柱层析去除反式体，脱乙酰基后得顺式产物；乙酰化的顺式产物与氯 甲酸薄荷醇酯反应，重结晶分离出(2R，5S)异构体，氨解得拉米夫定。 该方法中2-巯基二乙氧基乙烷与苯甲酰氧乙醛反应得2-苯甲酰氧甲基 -5-乙氧基-1，3-氧硫杂环戊烷其反应收率低，原料获得复杂，进一步反 应得到2-苯甲酰氧甲基-5-胞嘧啶基-1，3-氧硫杂环戊烷的顺反异构，需 要除去反式体，导致收率大大下降，成本提高，且用柱层析除反式体， 不利于工业生产。

Lai CL，Ching CK.Tung AK等在Hepatology.1997.25(1)：241～244 中介绍了(2R，5R)-5-羰基-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸苯酯经Pd(OAc) ₂酰化，再经与胞嘧啶合成得到(2R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-吡啶-1- 基)-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸苯酯和(2R，5S)-5-(4-氨基-2-氧 代-吡啶-1-基)-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸苯酯混合物。其比例为1.3∶ 1，工业拆分损失过大，成本增加，不适合工业化生产。

CN1149871公开了题为“核苷类似物的非对应选择合成方法”，该 方法以二羟乙酸薄荷醇酯为原料，回流脱水后与1，4-二噻烷-2，5-二醇 反应，在三乙胺的己烷溶液中结晶得(5R)-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷 -(2R)-羧基薄荷醇酯，经氯化亚砜/DMF氯代后，与三甲基硅烷保护的 胞嘧啶反应，后在磷酸二氢钾水溶液中经硼氢化还原后，与水杨酸成 盐得(2R)-羟甲基-(5S)-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷单水杨酸盐， 最后在三乙胺的作用下转化为拉米夫定。该方法合成氯代物使用氯化 亚砜，原料毒性大，同时反应过程中产生大量二氧化硫废气，严重腐 蚀设备和污染环境；氯代物和胞嘧啶反应收率不高，操作复杂，引入 了水杨酸杂质。

(三)发明内容

本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种价格便宜且适合工 业化生产的拉米夫定及其中间体的制备方法。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种拉米夫定中间体结构如式(V)所示的(2R，5S)-5-(4- 氨基-2-氧代吡啶-1-基)-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R- 甲基-1R-环己基)酯的制备方法，以结构如式(II)所示的(2R，5R) -5-羟基-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基) 酯为原料，通过羟基的酰化反应得到结构如式(III)所示的酰化物(2R， 5R)-5-酰基-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环 己基)酯，酰化物(III)与结构如式(IV)所示的胞嘧啶缩合制得， 其特殊之处在于：(2R，5S)-5-(4-氨基-2-氧代吡啶-1-基)-[1，3] 氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯(I)在 DMAP催化下，在添加有缚酸剂的反应溶剂中与酰化剂于0～80℃发生 酰化反应得到酰化物(III)；酰化物(III)在硅烷化试剂的保护下与 胞嘧啶于0～60℃下缩合得到拉米夫定中间体(V)，并用提纯成盐-沉 淀法提纯。

本发明所述的拉米夫定中间体制备拉米夫定结构如式(I)所示 的4-氨基-1-(2R-羟基甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-吡啶-2- 酮的方法，拉米夫定中间体(V)在无水有机溶剂中，于-10～60℃下 经还原剂还原得到拉米夫定(I)，并加入提取物将其副产物薄荷醇 提取出来。

本发明的合成路线为：