[发明专利]拉米夫定及其中间体的制备方法

权利要求书

1.一种拉米夫定中间体结构如式(V)所示的(2R，5S)-5-(4-氨基 -2-氧代吡啶-1-基)-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R- 甲基-1R-环己基)酯的制备方法，以结构如式(II)所示的(2R， 5R)-5-羟基-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R- 环己基)酯为原料，通过羟基的酰化反应得到结构如式(III)所示 的酰化物(2R，5R)-5-酰基-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙 基-5R-甲基-1R-环己基)酯，酰化物(III)与结构如式(IV)所示 的胞嘧啶缩合制得，其特征在于：(2R，5R)-5-羟基-[1，3]氧硫杂 环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯(II)在DMAP 催化下，在添加有缚酸剂的反应溶剂中与酰化剂于40℃发生酰化反 应得到酰化物(III)；酰化物(III)在三甲基碘硅烷的保护下与胞 嘧啶于0～60℃下缩合得到拉米夫定中间体(V)，并加入盐酸采用 成盐-沉淀法提纯，其中，所述酰化剂为乙酸酐和丙酸酐，

取代基 R来自酰化试剂。

2.根据权利要求1所述的制备方法制备得到的拉米夫定中间体制备拉 米夫定结构如式(I)所示的4-氨基-1-(2R-羟基甲基-[1，3]氧硫 杂环戊烷-5S-基)-1H-吡啶-2-酮的方法，其特征在于：拉米夫定中 间体(V)在无水甲醇、无水乙醇或异丙醇无水有机溶剂中，于 -10～60℃下经还原剂还原得到拉米夫定(I)，并加入提取物将其 副产物薄荷醇提取出来，

3.根据权利要求1所述的拉米夫定中间体的制备方法，其特征在于： 所述反应溶剂为乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或三氯甲烷。

4.根据权利要求1所述的拉米夫定中间体的制备方法，其特征在于： 所述缚酸剂为吡啶或三乙胺。

5.根据权利要求2所述的拉米夫定的制备方法，其特征在于：所述还 原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或四氢铝锂。

6.根据权利要求2所述的拉米夫定的制备方法，其特征在于：所述反 应温度为0～30℃。

7.根据权利要求2所述的拉米夫定的制备方法，其特征在于：所述提 取物选用石油醚、正庚烷、正己烷、乙醚或甲苯。