[发明专利]含亲水物油相的微乳或胶团制剂

说明书

技术领域  本发明涉及一种医药制剂，特别是一种使两亲性油性物和亲水物形成共溶物或复合物，制成油相，冻干溶于弱极性溶剂，再包入两亲性水性物的亲油核心，制成微乳或胶团及其他衍生制剂。

背景技术  设计蛋白类药物口服制剂的要求，一方面要抵抗消化液的降解破坏，一方面要提高药物的吸收率。已报道的制剂包括脂质体、乳剂、微乳剂、油溶剂和油相制剂等。这些制剂(包括用油溶剂制成的微乳剂)形成的微粒都大于可直接被消化道粘膜吸收时的直径，故须离开保护载体才能被吸收；如果用油溶液制剂又必需先被消化成胆盐微粒能被吸收，吸收缓慢。NEW RRC的Macrosol蛋白油溶液制法比较繁琐。国内专利(200410100444.9)要求用叔丁醇-水共溶法制备亲水物疏水物共溶物。本发明的目的是建立一种含蛋白质、核酸等亲水物油相，粒径小于＜20nm或＜100nm的微乳或胶团及衍生制剂，可被消化道粘膜直接吸收。

本发明的目的是这样实现的，将亲水物(可含两亲性水性物)和油性物(两亲性油性物或弱无极性物)用多能溶剂(既能溶解油性物又能溶解水性物，比如二甲基亚砜)或环己烷(都可单用或与水、其他溶剂混合)溶解；再用冷冻负压抽气干燥除去溶剂和水，使亲水物与油性物(比如亲油性表面活性剂)形成共溶物(或复合物)；用可溶解此共溶物的有机溶剂(比如葵甲基亚砜或二甲基亚砜)或/和弱(无)极性溶剂(油类)溶解制成含亲水物油相。也可用其他方法(比如磷脂复合物法、Macrosol法、叔丁醇/水共溶法或酯化亲水物法)制成含亲水物油相(或含两亲性油性物和两亲性水性物的混合胶团油相)。将此油相与两亲性水性物(比如亲水性表面活性剂)混合，使含两亲性油性物为主的亲水物油相进入两亲性水性物胶团或微乳的亲油性核心，制成的胶团或微乳遇水能分散，而且直径小于8nm～20nm(油脂消化产物“混合胆盐微胶粒”直径＜8nm～20nm)或小于100nm(乳糜微粒直径)，能以混合胆盐微胶粒或乳糜微粒方式被消化道粘膜吸收。吸收后才释放出蛋白质等亲水物进入血循环。

方案如下：

将大豆磷脂等两亲性油性物(2≤HLB＜10)和亲水物(可含胆酸盐)用适量多能溶剂(比如二甲基亚砜)、环己烷或混和溶剂溶解(可加胆盐等小分子物)，制成共溶液，用冷冻负压抽气干燥除去溶剂和水，形成亲水物/磷脂复合物或共溶物，用可溶解磷脂的甘油单甘酯(或甘油二甘酯、甘油三甘酯)或中链单酸甘油酯(或中链单酸甘油酯与甘油二酯或/和油酸、单油酸甘油酯混合物)或含葵甲基/二甲基亚砜的上述溶剂(这些溶剂中可加两亲性物)溶解共溶物形成油相；再与两亲性水性物质(10≤HLB＜20)(可加助表面活性剂)混合(已含混合胶团的油相可省略此步)，使此油相进入两亲性水性物胶团或微乳的亲油性核心，制成直径小于8nm～100nm的胶团或微乳，再制成口服胶囊或口服肠溶胶囊等制剂。用二甲基亚砜(或葵甲基亚砜)溶解亲水物和油性物时，如果亲水物是蛋白质等，可先将磷脂(或/和弱无极性物)的一部分或全部溶入二甲基亚砜，再将亲水物溶入，以免蛋白质被分解成肽。本发明的特点是：(1)用上述多能溶剂将亲水物与油性物溶解、冻干成共溶物或复合物，并溶入有机溶剂或/和弱(无)极性溶剂制成油相，并用两亲性水性物包裹，制成混合胶团(胶束)或微乳或其他衍生制剂。(2)形成的(混合)胶团或微乳或微囊直径小于8nm～100nm，可直接被粘膜吸收。

下面结合实施例对本发明进一步说明。

实施例(一)：胰岛素/磷脂共溶物油相胶团制剂

取大豆磷脂总量的10％～100％溶入二甲基亚砜或混合溶剂(可酸化)，再取胰岛素6mg溶入其中，再将剩余的磷脂溶入(磷脂总量为30～130mg，或使磷脂在二甲基亚砜中接近饱和)制成共溶液；将共溶液冷冻负压抽干燥，用0.3～1ml油物(C₈/C₁₀单酸甘油酯和甘油二酯或/和油酸、单油酸甘油脂、多乙氧基醚80混合物)或(C₈/C₁₀甘油单酯和二酯+吐温80，W/W＝9∶1)或(葵甲基或二甲基亚砜+甘油单酯和二酯)溶解，再与0.3～2ml吐温80混匀。再制成口服(肠溶)胶囊。

实施例(二)：胰岛素/磷脂共溶物油相胶团制剂