[发明专利]移植材料和生物活性组分的分阶段传递的方法

说明书

相关申请的引用

本申请要求2008年3月14日提交的题为GRAFT MATERIALS AND METHODS FOR STAGED DELIVERY OF BIOACTIVE COMPONENTS的美国临时专利申请No.61/036,613的权益，其以全文引用的方式并入本文。

技术领域

本发明通常涉及医疗设备，在特定的方面，涉及由具有彼此不同的性质的细胞外基质材料层组成的组织移植设备。

背景技术

作为进一步的背景，当组织被疾病、包括外科或任何其他方式的外伤损伤或破坏时，发生导致组织修复的一系列相互依赖的生理现象。这些现象在通常认为的四个主要治愈阶段内发生(或与所述四个主要治愈阶段相关)：发炎、细胞增殖、基质沉积和重塑。组织伤口愈合是一个涉及数个身体组分的综合作用的动态复杂过程，所述身体组分例如但不限于细胞外基质材料、各种细胞类型和可溶性介质(即细胞因子和生长因子)。

皮肤伤口愈合对于保持身体的主要防线特别关键。皮肤提供给身体免受特别是化学和机械攻击、有害病原体和紫外辐射的侵害的保护屏障。慢性伤口由于持久的伤口治愈过程而使得皮肤缺乏抵抗这些试剂的能力。对于慢性伤口，由于缺乏抵抗力的血管和/或免疫体系，身体不能完成伤口治愈过程。若无临床干预，这些慢性伤口会导致感染扩散、显著的坏死组织和其他身体问题(包括在足部溃疡的情况下的可能的截肢)。慢性皮肤伤口的高级状态是重大的临床挑战。仅在美国，每年有超过3百万的慢性伤口病例。

已开发了多种医疗移植产品用于治疗皮肤、皮内和皮下组织。同样地，多种材料(包括胶原材料)已用于形成这些产品。合适的胶原材料可由胶原细胞外基质(ECM)材料提供。这种ECM材料可由例如从来自温血脊椎动物的合适的组织来源(例如来自哺乳动物的粘膜下层组织)分离的材料提供。可加工这种分离的粘膜下层组织，例如小肠粘膜下层(SIS)以具有生物可重塑性质并促进细胞侵入和向内生长。说明性地，片状形式的SIS材料已用作外科移植物以在患者内提供组织支撑，例如在疝气修补手术中。在一些形式中，片状形式的SIS材料包括多层构造以提供给移植物强度、加固和/或其他增强。

仍需要改进的和/或可替代的组织移植设备，及其形成和使用方法。本发明满足了那些需要。

发明内容

在某些方面，本发明提供了包含具有彼此不同的生物活性性质的材料层的独特的多层医疗移植产品。说明性地，本发明的某些具体实施方案涉及包含第一和第二材料层的多层移植材料，所述第一和第二材料层关于一种或多种生物活性组分(如一种或多种生长因子)的掺入或掺入程度彼此不同。例如，本发明的一种多层医疗移植产品包含粘结至第二可重塑ECM材料层的第一可重塑细胞外基质(ECM)材料层，其中第一材料层相对于第二材料层富集转化生长因子β(TGF-β)。在这方面，所述第一材料层具有不同于所述第二材料层的促进和/或提高损伤组织的修复的能力，且所述多层移植产品总体具有在伤口部位重塑时提供给伤口部位不同治疗的能力。可用于本发明的的其他合适的生长因子包括但不限于碱性成纤维细胞生长因子(FGF-2)、表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)和软骨源性生长因子(CDGF)。在本发明的一些形式中，多层移植产品的一个或多个层包括粘膜下层，例如猪小肠粘膜下层(SIS)。

在一个具体实施方案中，本发明提供了多层医疗移植产品的制备方法。该方法包括以下步骤：(i)提供第一和第二可重塑ECM材料层；(ii)使所述第一可重塑ECM材料层相对于所述第二可重塑ECM材料层富集生长因子；(iii)并将所述第一和第二可重塑ECM材料层彼此粘结。这种富集步骤可在第一和第二材料层粘结在一起之前或之后发生，并可包括将一种或多种生长因子加入所述第一材料层和/或从第二材料层去除一种或多种生长因子。而且，所述材料层可以任何合适的方式彼此粘结，包括但不限于通过真空压制和/或使用粘合剂。

本发明的另一具体实施方案提供了一种包含装入密封包装中的如上所述的多层医疗移植产品的医疗产品。在某些形式中，这种医疗产品包含多个多层移植产品，其中每个产品可显示或不显示相同的总体尺寸和形状。此外，构造该密封包装以在将产品包装于其中时保持所述多层医疗移植产品在无菌条件下，在一个方面，所述包装包括标记以显示有关其内容(contents)的信息。

本发明的一个方面提供了一种组织移植的方法。该方法包括将如上所述的多层医疗移植产品施用至患者的组织。在某些具体实施方案中，这种方法包括将本发明的多层产品施用至包括皮肤、皮下和/或皮内组织的伤口部位。