[发明专利]一种制备通过外用贴剂给药的、具有消炎镇痛活性的药物组合物的方法,以及用该方法所获得的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备通过外用贴剂给药的、具有消炎镇痛活性的药物组合物的方法。

背景技术

本发明的申请人Altergon与Teikoku共同申请的专利EP0621263中，公开了一种适用于外部皮肤使用的、以消炎镇痛贴剂给药的制剂，其基于双氯芬酸盐，即：含有环状有机碱的2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-苯乙酸，通式为：

其中，X为分子基团-(CH₂)m-，m为整数0或1，n为2，且包括pH调节剂以及药学上可接受的成分，例如：增稠剂，湿润剂，防腐剂以及交联剂。

在下文中，含有羟乙基吡咯烷碱基的双氯芬酸盐用缩写DHEP表示，而含有羟乙基哌啶的双氯芬酸盐则用缩写DHEPP表示。

Teikoku/Altergon申请的专利中，实验性地展示了所讨论的贴剂在增加有效成分的表皮渗透以及抑制水肿方面都有高活性。

EP0621263还公开了这种制剂的制备方法，由该专利的实施例可知，其特点为：在水溶液中，往组分混合物中加入全部DHEP盐。

在这方面，DHEP在水中溶解度高，达到大约40％，比双氯芬酸的钠盐高20倍。

至于剩下的药学上可接受的组分，在最后的制备过程中，EP0621263特别涉及到一种选自甘油，丙二醇，聚乙二醇，1，2-丁二醇以及D-山梨糖醇溶液的化合物作为保湿剂。

在EP0621263中，只有实施例3是把丙二醇用作保湿剂的，其中，在全部DHEP，即溶于水的0.65％wt/wt，加入至混合物之后，再将10％wt/wt的丙二醇加入混合物中，这与上述的一般标准是一致的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备EP0621263中制剂的方法，其制剂在工业生产的角度上具有特别的优势，为了长时间内溶液的稳定性，在制备中需要大量的混合物组分。就此而言，尽管小体积的溶液就可以快速地进行生产，但在工业生产阶段，处理大体积的溶液需要较长的溶解时间，因此在最后生产前需要等待时间。

本发明的另一个目的在于防止组分的沉淀现象，尤其是有效成分的沉淀现象，以保证待处理溶液在足够长时间内的稳定性，而不依赖于所加入的量，沉淀现象会造成不完全溶解，以及随后最终产物的不均匀性。。

为实现上述目的，本发明采取了以下技术方案：一种制备通过外用贴剂给药的具有消炎镇痛活性的药物组合物的方法，该药物组合物包括作为有效成分的双氯芬酸盐，即2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-苯乙酸，该双氯芬酸盐含有选自羟乙基吡咯烷碱或羟乙基哌啶的环状有机碱，其特点为：将所述有效成分加入到一种或多种组分中，所述组分为重量比约1∶1的水和丙二醇两种溶剂配制而成的溶液。

具体实施方式

本发明的特点以及优点通过以下非限制性的实施例进行详细说明。

对比实施例1为现有技术的例子用作比较，相应于上述专利EP0621263实施例1中所描述的方法。

对比实施例2为现有技术的另一个例子用作进比较，相应于上述专利EP0621263实施例3所描述的方法。

实施例1涉及本发明的方法。

对比实施例1

将14kg明胶和14kg聚乙烯吡咯烷酮加入210kg纯净水中，加热至60℃溶解。

将140kgD-山梨糖醇溶液，35Kg高岭土，3.5kg二氧化钛，0.7kg对羟基苯甲酸甲酯，0.35kg的尼泊金丙酯和2.1kg的酒石酸加入上述溶液中，且充分搅拌。

将分散剂加入至上述混合物中。分散剂包括28kg聚丙烯酸钠，21kg的羧甲基纤维素钠以及5.6kg的氢氧化铝，分散到140kg 1，3-丁二醇中。该分散剂通过几部分来加入，每加入一部分后充分搅拌。

最后，将溶解到剩余76.65kg纯净水中的9.1kg DHEP溶液加入混合物中，搅拌该混合物直到均匀。以此获得的混合物以1000g/m²铺展在无纺布上。

将塑料薄膜置于无纺布上，将其切成所需尺寸的小片以获得如专利EP0621263所述的贴剂。最终pH值为7.9。

对比实施例2

将14kg明胶和21kg聚乙烯醇加入到210kg纯净水中，加热至60℃溶解。

将210kg D-山梨糖醇溶液，35kg高岭土以及0.7kg尼泊金丙酯加入到上述溶液中，且充分搅拌。

将溶于剩余的80.85kg纯净水中的4.55kg DHEP溶液，随后加入到混合物中，进一步搅拌。