[发明专利]使用醋酸美仑孕酮和齐帕特罗或其盐的联合治疗

说明书

发明领域

本发明总地涉及促进动物生长和提高动物饲料利用效率的方法，并且更具体地，涉及包含齐帕特罗(及其盐)和醋酸美仑孕酮的组合。包括在本发明内的是包括将这样的组合给药于动物的治疗方法、包含这样的组合的组合物、这样的组合用于制备药物的用途和用于使用这样的组合的药盒。

发明背景

在许多国家中，商业家畜饲养系统已经成为普遍现象。商业动物管理技术已经用于饲养，例如，家畜、家禽和鱼。这些技术已经导致从这类动物的食品生产得到了很大程度的提高。动物的成功商业饲养，特别是用于食物，需要生长速率和饲料利用效率的最大化，以降低生产的单位成本。这导致了饲料添加剂的研发和广泛使用。

齐帕特罗是已知的肾上腺素能β-2激动剂，其结构对应于通式(I)：

齐帕特罗的IUPAC命名为4，5，6，7-四氢-7-羟基-6-(异丙基氨基)咪唑[4，5，1-jk]-[1]苯并氮杂卓-2(1H)-酮。齐帕特罗的化学文摘命名为4，5，6，7-四氢-7-羟基-6-[(1-甲基-乙基)氨基]-咪唑[4，5，1-jk]-[1]苯并氮杂卓-2(1H)-酮。

盐酸齐帕特罗由Intervet Inc.(Schering-Plough Corporation的一部分)以商品名销售。美国批准在用于屠宰的限制期间喂养牛，每日剂量为60至90mg/动物，以在喂养的最后20至40天期间提高体重增加的速率、改善饲料转化率和提高畜体瘦肉量。参见NADANo.141-258。

在美国专利4,585,770中，Fréchet等人讨论了如齐帕特罗这样的化合物，包括于以6-氨基-7-羟基-4，5，6，7-四氢-咪唑[4，5，1-j-k][1]-苯并氮杂-2-(1H)-酮衍生物及其酸加成盐为特征的一类中。Fréchet等人阐述了这类化合物可以用作活性成分，用于在温血动物中诱导抗高血压和低血压活性。

在美国专利4,900,735中，Grandadam讨论了包含齐帕特罗或其酸加成盐的畜牧学组合物。Grandadam阐述了这样的组合物可以用于提高牛、猪、绵羊和家禽的体重。Grandadam还讨论了进一步包括给予结构对应于通式(II)的类固醇的联合治疗：

在此，X选自氢、任选地不饱和的1至6个碳原子的烃基(其中碳原子之一可以被氧替代)和1至18个碳原子的有机羧酸的酰基。这样的化合物包括醋酸群勃龙，其中X是-C(O)CH₃。美国批准了醋酸群勃龙单独和与其他活性成分结合用于牛的各种植入物中，以提高体重增加的速率和改善饲料转化率。参见NADA No.138-612、140-897、140-992、414-043、141-269、200-221、200-224、200-346和200-367。Grandadam继续讨论了进一步包括给药折仑诺或雌二醇(即，17β-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇)的联合治疗。美国批准了折仑诺用于植入物中，以在牛和绵羊中提高体重增加的速率和和改善饲料转化率。参见NADA no.038-233和141-0192。美国批准了雌二醇和雌二醇苯甲酸酯与其他活性成分结合用于各种植入物中，用于在牛中提高体重增加的速率和改善饲料转化率。参见NADA No.009-576、011-427、110-315、118-123、135-906、140-897、140-992、141-043、141-269、200-221、200-346和200-367。

在美国专利5,731,028和5,847,124中，Chevremont等人讨论了结晶的无水盐酸齐帕特罗，并且特别是其中低于5％的晶体具有小于15μm大小和至少95％的晶体具有小于250μm大小的结晶无水盐酸齐帕特罗。根据Chevremont等人，可以将这样的晶体掺入到动物饲料中，以提高体重和肉的质量。Chevremont等人提供了制备这类晶体的方法，并讨论了使用该晶体来制备动物预混料，其中将晶体固定于具有较大粒径的玉米芯支持物上。他们还讨论了可以用于，例如，制备该晶体的一水合物和三水合物中间体。

在美国专利7,207,289中，Montgomery讨论了提高牛肉产量、降低饲料摄入同时保持牛肉产量和降低牛肝脓肿发病率的方法。这些方法包括在初始期间给予包含离子载体和大环内酯抗生素的饲料，然后给予包含齐帕特罗(包括盐酸齐帕特罗)并且基本上不含离子载体和大环内酯抗生素的饲料。