[发明专利]烷氧基茚满酮衍生物的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及以烷氧基苯基丙酸衍生物为原料的高纯度烷氧基茚满酮衍生物的工业上有利的制造方法。通过本发明获得的烷氧基茚满酮衍生物是作为痴呆症·阿尔茨海默氏症治疗药物的盐酸多奈哌齐的制造中间体有用的化合物。

背景技术

实验室规模的烷氧基茚满酮衍生物合成方法已经有数个报道，但几乎没有关于工业制造方法的报道。

例如，非专利文献1公开了使3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸1g和聚磷酸10g在温度65℃下反应25分钟，添加冷水后，利用二乙基醚或乙酸乙酯进行提取，用10％碳酸氢钠水溶液洗涤提取有机层后，用乙醇进行析晶纯化，从而获得5，6-二甲氧基-1-茚满酮0.812g(收率90％)。但是，也有报告指出该制造方法当将反应时间延长至70分钟时，收率会降低至71％。一般来说，工业规模的制造由于各个单位操作花费时间、很难仅以数十分钟的时间结束反应，因而该文献所记载的方法很难说是工业上效率良好的制造方法。

另外，专利文献1公开了在氮气环境、温度65℃下使3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸300g与聚磷酸1500g反应30分钟，再进行冷却后，慢慢添加去离子水2000mL，在室温下搅拌2小时后，用氯仿600mL提取6次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤提取有机层，用无水硫酸镁干燥后进行过滤，在减压下对滤液进行浓缩干燥，从而获得5，6-二甲氧基-1-茚满酮170g(收率62％)。但是，该制造方法中为了获得仅170g目标物就需要约3L以上的反应容器，其容积效率不好。另外，提取溶剂由于使用对人体和环境有害性很高的氯仿，因此工业化具有困难。

进而，专利文献2公开了在氯化铝存在下使3-氯丙酰氯与1，2-二甲氧基苯反应，在体系内产生3-氯-3’，4’-二甲氧基苯丙酮后，添加浓硫酸，在70℃下使其反应，利用硅胶柱色谱法进行纯化，从而以收率40％获得5，6-二甲氧基-1-茚满酮。但是，该方法使用的硅胶柱色谱法是很费工夫的方法，另外还有收率很低的问题。

根据非专利文献2，已知非专利文献1或专利文献1的使用聚磷酸的烷氧基化合物的制造方法与专利文献2的使用氯化铝的制造方法相比，具有不会引起脱烷基化反应的优点。因此，为了获得品质良好的烷氧基茚满酮衍生物，聚磷酸是有效的。但是，如上所述，该制造方法如果反应时间为25～30分钟并非短时间、则无法期待高收率，聚磷酸的分解需要大量的水，提取需要大量有害性高的有机溶剂。因此，利用以往方法以工业规模进行制造时，由于使用设备或操作工序增加，因此具有制造效率很差的问题以及会产生大量有机废液或酸废液的问题。

非专利文献1：J.Koo，J.Am.Chem.Soc.，75，1891-1895(1953)

专利文献1：日本特开平11-92427号公报

专利文献2：日本特开平11-302216号公报

非专利文献2：日本化学会编、实验化学讲座、18巻、有机化合物的反应II(下)、205-289(1958)

发明内容

发明预解决的技术问题

本发明人等对于使通式图1(式中，R表示碳原子数1～6的烷氧基，n表示1～4的整数)所示烷氧基苯基丙酸衍生物与缩合剂反应、以工业规模制造通式图2(式中，各符号与上述同义)所示烷氧基茚满酮衍生物的方法进行了研究，结果发现存在有对其收率和品质造成显著影响的杂质。

将该杂质分离进行结构解析时，发现其是通式图3(式中，各符号与上述同义)所示的烷氧基茚满酮衍生物的自缩合2聚体。该自缩合2聚体认为是烷氧基茚满酮衍生物通过酸引起醛醇缩合反应所产生的物质。大量含有这种杂质的烷氧基茚满酮衍生物当作为药品的原料使用时，变为药品中的杂质本身，由于成为产生杂质的原因，因此不优选。作为该问题的解决方法，考虑到了将自缩合2聚体除去，但反复进行重析晶或硅胶柱色谱法等纯化会导致收率的降低、即制造效率降低。而且，这些纯化操作成为产生大量有机废液或使用过的凝胶废弃物的原因。因此，迫切期望抑制自缩合2聚体的产生、不需要过多纯化操作的工业上具有优势的烷氧基茚满酮衍生物的制造方法。