[发明专利]吡唑-3-基-苯甲酰胺衍生物的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及作为药品有用的吡唑-3-基-苯甲酰胺衍生物，还涉及更有效率且新型的制造方法。并且，也涉及用于有效率地制造该吡唑-3-基-苯甲酰胺衍生物的中间体以及作为药物有用的吡唑-3-基-苯甲酰胺衍生物的结晶。

背景技术

吡唑-3-基-苯甲酰胺衍生物具有很强的活化葡糖激酶(以下也称作GK)的作用，已知作为糖尿病的治疗剂和/或预防剂，或者视网膜病、肾病、神经症、缺血性心脏病、动脉硬化等糖尿病的慢性并发症的治疗和/或预防剂，以及肥胖的治疗和/或预防剂有用(参照专利文献1)。

专利文献1：WO2004/076420号公报

发明内容

发明要解决的问题

专利文献1公开的吡唑-3-基-苯甲酰胺衍生物的制造方法中，工序数多，并且中间体的纯化只用柱进行纯化，而且在吡唑-3-基-苯甲酰胺衍生物的有效率的工业制造方法和纯度方面，还有待改善。此外，上述专利文献1中未记载吡唑-3-基-苯甲酰胺衍生物的盐。

本发明人为了开发出比专利文献1公开的吡唑-3-基-苯甲酰胺衍生物的制造方法更有效率的吡唑-3-基-苯甲酰胺衍生物的工业制造方法，经过深入研究，结果发现吡唑-3-基-苯甲酰胺衍生物及其盐的新型的制造方法，该制造方法通过缩短工序数且将中间体作为盐离析，可满足效率和纯度方面的要求，从而完成了本发明。

即，本发明涉及以下(1)～(5)的制造方法、(6)～(17)的新型化合物、以及含有吡唑-3-基-苯甲酰胺衍生物的烷基磺酸盐的结晶作为有效成分的药物组合物等。

(1)式(VIII)所表示的化合物或其可药用盐的制造方法，其特征在于：

在碱存在下，使式(I)所表示的化合物与式(II)所表示的化合物反应，

[化1]

(式中，R¹表示低级烷基)

[化2]

(式中，R²表示低级烷基)

得到式(III)：

[化3]

(式中，R¹及R²具有与上述相同的意义)；

在碱存在下，使式(III)所表示的化合物与式(IV)所表示的化合物反应，

[化4]

(式中，P¹表示羟基的保护基团，R³表示低级烷基，OL₁表示离去基团)

得到式(V)：

[化5]

(式中，R¹、R²、R³及P¹与上述意义相同)；

将式(V)表示的化合物所具有的羟基的保护基团P¹和羧基的保护基团R¹除去，得到式(VI)：

[化6]

(式中，R²及R³具有与上述相同的意义)；

使式(VI)所表示的化合物与胺反应，制成以2∶1含有上述式(VI)所表示的羧酸衍生物和胺的盐，然后使该盐与式(VII)所表示的伯胺化合物缩合，

[化7]

(式中，R⁴表示低级烷基)

[化8]

(式中，R²、R³及R⁴具有与上述相同的意义)。

(2)式(VIII)所表示的化合物或其可药用盐的制造方法，其特征在于：

使以2∶1含有式(VI)所表示的化合物和胺的盐，与式(VII)所表示的伯胺化合物缩合，

[化9]

(式中，R²及R³表示低级烷基)

[化10]

(式中，R⁴表示低级烷基)

[化11]

(式中，R²、R³及R⁴具有与上述相同的意义)。

(3)上述(1)或(2)中任一项所述的制造方法，其中式(VIII)所表示的化合物的可药用盐是甲磺酸盐。

(4)上述(1)至(3)中任一项所述的制造方法，其中胺是1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷。