[发明专利]脉冲胃滞留剂型

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2007年7月27日提交的美国临时申请系列号60/952,501和2007年9月5日提交的美国临时申请系列号60/967,717的权益。两篇申请通过引用其整体在此并入。

技术领域

本主题一般涉及以一个或多个脉冲将治疗剂递送至胃或上胃肠道的胃滞留剂型，其中在远离剂型摄取的时间，递送脉冲中的一个或两个。更加具体地，本主题涉及以第一脉冲释放和第二脉冲释放递送药物的胃滞留剂型，其中至少第二脉冲释放出现在远离剂型摄取时，以提供药物向胃或上胃肠道的两次突释。

背景

药效一般依赖于药物以足以在所需时间实现所需治疗水平，并足以维持所需治疗水平所需的一段时间的量，到达药物的作用靶或位点的能力。已开发多种剂型以优化药物的疗效。根据多种因素选择或设计用于特定药物的优选剂型，所述因素诸如药物的生物利用度，代谢的程度和机制以及吸收的位点。提供药物的立即释放(即其中药物在摄取后从该剂型立即或非常迅速地释放)的口服剂型是药物递送的常见方法。延续或持续释放剂型也是常见方法，在所述延续或持续释放剂型中，药物从该剂型的释放在摄取后立即开始，并持续延续的一段时间。其中在摄取后过去一段时间之后，药物从该剂型释放的延迟释放剂型具有用于有益于药物在下胃肠(GI)道释放的药物或疾患的用途。

口服施用的药物在摄取后，通过吸收药物进入上胃肠道的毛细血管和静脉，并通过门静脉运输至肝脏，而进入人体的大循环。对于一些药物，吸收受到胃液中低pH和酶活性的限制，所述胃液可使某些药物灭活，消极地影响药物从该剂型的释放，或阻碍释放时药物的吸收。肠溶衣对这一问题提供了一种解决方法，条件是该包衣足够地耐酸以保护被包封的药物，直到其通过进入更加碱性的小肠环境，此处该包衣降解，药物释放，然后吸收进入小肠。

对于优选在上胃肠道或小肠的近侧区吸收的药物，包括例如质子泵抑制剂(PPI)和H₂-受体拮抗剂，在远离药物摄取的时间时，向患者递送有效剂量中具有额外的障碍。对于这些药物，如果剂型没有滞留在上胃肠道，则远离摄取时间时，药物从剂型的释放可能出现在下胃肠道，其中其将具有有限的疗效或无疗效。

通过消化系统吸收口服施用的药物后，其进入肝门静脉系统。药物被携带通过门静脉，进入肝脏，然后其到达身体的其余部分。肝和肠壁代谢许多药物，有时达到使仅少量活性药物从肝进入循环系统的其余部分的程度。这种初始通过肝和肠壁在医学领域中被称为首过效应，或称为首过代谢。口服施用的药物经受肝或肠壁中的首过代谢，并被分泌入胆汁或转化成不提供治疗益处的药理学上无活性的代谢物。因此，这种药物相对于未经受首过效应的药物，具有降低的生物利用度，因为较少的被施用的药物到达药物作用的位点。可通过施用一种药物，以使其以足以超过肝的代谢能力的量从剂型释放，来克服首过效应。这产生非线性的药代动力学，因为最初，大循环中药物的量低于由缺少首过效应的施用所产生的量。此外，首过代谢随着在不同个体和群体中肝酶的多态形式(polymorphic form)而产生不同的药物吸收。一旦肝的代谢能力已被超越，则在血流中具有药物浓度的明显的和突然的增加。

首过效应使得优选在上胃肠道吸收的药物的持续释放十分有问题。首先，持续释放克服首过效应所需的药物量可简单地需要许多药物或可变的药物吸收，并产生引起非期望的副作用的血液水平。第二，即使可克服第一个问题，在上胃肠道释放的药物的剂型可能非常快速地通过消化道，其中所述药物优选在上胃肠道中被吸收。此外，对于表现出持续释放曲线，诸如时间释放速率的一阶或平方根的释放曲线的传统口服延长释放的剂型制剂，随着施用后时间延续，从该剂型中释放的活性剂的量减少。首过效应可消除药物的任何疗效，这是因为药物水平降低。尽管一次剂量(bolus)或突释(burst)递送活性剂可克服首过效应，但没有可在明显远离剂型摄取的时间时递送这种一次剂量或突释而同时将该剂型保持在上胃肠道中的有效剂型。

开发用于经受首过效应的口服施用药物的药物递送系统包括适合于每天施用3-4次的能够立即药物释放的制剂，以及适合每天施用1次的能够立即和持续药物释放的制剂。优选第二种类型的制剂，因为遵从处方药物方案涉及一天一次施用的患者明显多于涉及一天超过一次施用的患者。仍然需要可用于施用经受首过效应的，优选在上胃肠道吸收的药物的新剂型。