[发明专利]包括具有药物溶解度梯度的聚合物药物递送系统的医疗器械

说明书

技术领域

本发明涉及包括具有用于控释药物的药物溶解度梯度的药物递送系统的医疗器械以及所述药物溶解度梯度的制备方法。

背景技术

医疗器械的植入已成为治疗患者体内各种医学或疾病状态的相对常用的技术。根据所治疗的状态，今天的医学植入物可置于患者体内特定部位，在该部位提供持续时间从几天到数年的有益效果。在本发明中考虑采用多种医疗器械作为植入物。这些医疗器械可包括：结构植入物，例如血管应用的支架和内部支撑架；置换部件，例如人造血管；或者留置装置，例如用于监测、测量和调节患者心血管系统内的生物学活性的探针、导管和微粒。用于治疗不同类型的医学或疾病状态的其他类型的医疗植入物可包括：留置通路装置或端口、阀门、板、屏障、支持物、旁路、盘、关节等等。

例如，心血管病，通常称为动脉粥样硬化，仍然是发展国家中导致死亡的首要原因。动脉粥样硬化是一种导致血管变窄或狭窄的疾病，如果变窄进行至阻断血流通过变窄的形成冠状动脉的血管的程度则引起心脏病发作或中风。狭窄或变窄的冠状动脉引起的心血管疾病通常利用在阻塞周围的冠状动脉旁路移植(CABG)，或称为血管成形术的手术进行治疗，所述血管成形术包括将一球囊导管插入阻塞的冠状动脉并通过推进球囊直到将其推进至到达血管狭窄处。然后使球囊膨胀，以使狭窄处变形打开，恢复血流。

然而，血管成形术或球囊导管插入术可能导致内部血管损伤，最终导致先前打开的动脉内再形成狭窄血管沉积物。先前打开的动脉变得再次阻塞的生物学过程被称为再狭窄。设计成降低再狭窄可能性的一种血管成形术的变型包括：在通过膨胀的球囊打开的狭窄堵塞内设置动脉支架的后续步骤。在通过膨胀血管成形术的球囊以使狭窄损伤变形开放而恢复动脉通畅之后，使球囊缩小并将血管支架插入跨过狭窄部位的管状通路或血管内腔内。然后，从冠状动脉内腔取出导管，设置的支架保留植入在跨过打开的狭窄处以防止新打开的动脉由于血管成形术本身导致内部血管损伤而发生自发收缩或变窄。然而，已经发现在血管成形术以及血管成形术然后设置支架的某些病例中，仍然发生再狭窄。

在某些情况下，治疗再狭窄通常要求额外的、更具侵入性的操作，包括CABG。因此，非常需要能够防止再狭窄、或治疗再狭窄的初始形式的方法。一种防止再狭窄的有前景的方法是给予药物阻断响应损伤或感染的单核细胞、白细胞的局部侵入或活性，从而防止可能触发血管平滑肌细胞(VSMC)增殖和迁移而导致血管壁增厚以及后续的动脉变窄的再狭窄部位处的血管内相关生长因子的分泌。目前正在研究代谢抑制剂如抗肿瘤药作为用于该目的的强效抗-再狭窄化合物。然而，近来与已知代谢抑制剂的全身给予相关的毒性已经激励设计成将抗-再狭窄化合物直接置于潜在的再狭窄损伤内的靶部位而不是全身给予患者大得多并且潜在的毒性剂量的原位或部位特异性药物递送的开发。

例如，本领域已知的具体位点特异性药物递送技术采用用抗再狭窄药物涂覆的血管支架。这些支架尤其有用，因为它们不仅能够提供机械结构以维持受损血管的开放或张开，而且还可向周围组织直接释放抗狭窄药物。这种位点特异性递送使得临床上有效的药物浓度能够局部达到狭窄部位，而不会使患者经受可能与这种药物化合物的全身药物递送有关的副作用。而且，抗-再狭窄药物的局部或位点特异性递送消除了旨在实现类似目的的更复杂特异性细胞靶向技术的需要。

原位药物递送发挥效力中的一个重要因素是如何使药物附连于支架并递送至靶部位。更具体说，需要有足量的可递送药物可释放地附连于支架或植入式药物递送载体或与其相关。通常，如本领域所知，抗-再狭窄药物通过与表面形成非共价键或共价键的化学键合而可释放地附连于植入式药物递送装置如支架的表面。通常非共价键比共价键要弱，因而更容易释放结合的药物。相反，共价键通常较强且更牢固地控制结合的药物，因而更容易处理和储存。

使药物化合物结合到植入式医疗装置的表面的另一种方法利用涂层而不是使药物直接结合到植入物的表面上。例如，药物可掺入或施加于植入物表面的聚合物层中。本领域已经开发了许多旨在实现药物附连于医疗植入物然后递送的聚合物。这些材料可参见美国专利6,278,018、6,214,901和5,858,653，其内容以引用的方式插入于此。