[发明专利](3-氨基-2-氟丙基)次膦酸用于治疗非糜烂性反流病的用途

说明书

发明领域

本发明涉及(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸或其旋光异构体、或其可药用盐用于治疗或预防非糜烂性反流病(NERD)的用途。

发明背景

下食管括约肌(LES)有周期性松驰的倾向，被称为一过性下食管括约肌松弛(TLESR)。结果，由于此时机械性屏障暂时丧失，来源于胃的流体可以进入食道(以下简称为“回流”的情况)。胃食管反流病(GERD)是最常见的上部GI障碍，在西方世界，发病率在10-20％之间。可以将GERD患者再分成两个主要类型：糜烂性反流病(ERD)和非糜烂性反流病(NERD)。尽管常常把后者看作较温和的形式，但在两个类型中的症状的严重程度和发病率是相同的。在研究之间，患者在两个类型中的分布是不同的，但通常，NERD包括至少一半的GERD人群(Martinez SD，Malagon IB，Garewal HS，Cui H，Fass R.Alimentary Pharmacology &Therapeutics 2003；17：537-45)。

胃-食道反流病(GERD)的新定义已经由Vakil N等人在下面中进行了公开：Am J Gastroenterol 2006；101：1900-1920；”The MontrealDefinition and Classification of Gastroesophageal Reflux Disease：AGlobal Evidence Based Consensus”)。

非糜烂性反流病(NERD)是不会导致食管炎的反流障碍。当利用普通的正常分辨率的内腔镜检查时，患有NERD的患者具有正常的食道粘膜，并且一般将其归类为内镜阴性的反流病。NERD患者可能具有异常或正常的酸接触，即患者可能患有弱酸性或碱性的反流。

Dekel R.，Fass R.，Minerva Gastroenterol.Dietol.(2003)，49(4)，277-287报道了使用巴氯芬来降低一过性下食管括约肌松弛的速度，由此治疗NERD。

Koek G.H.等人Gut(2003)，52，1397-1402报道：对于持久性的非酸性十二指肠胃食管反流的患者使用巴氯芬。表明巴氯芬可抑制胆汁反流和反流症状的发生。

然而，巴氯芬与副作用有关，例如昏睡，头晕，精神障碍，失眠，语言不清，运动失调，张力减退，低血压，疲劳，意识模糊，头痛，皮疹，恶心，便秘和多尿症。由此，巴氯芬的的CNS副作用特性限制了该化合物在治疗NERD中的应用性。

本发明概述

本发明的一个目的是发现治疗非糜烂性反流病(NERD)的新方法，与使用巴氯芬有关的副作用相比，要求新方法具有更小的副作用。

本发明的一个方面是用于治疗非糜烂性反流病(NERD)的(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸。

本发明的一个方面涉及(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防NERD。

本发明的进一步方面涉及(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防NERD。

本发明的进一步方面是(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸用于治疗或预防NERD。

本发明的进一步方面是治疗和/或预防NERD的方法，其中将药学和药理学有效量的(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸给予需要这种预防或治疗的患者。

本发明的进一步方面是治疗和/或预防NERD的方法，其中将药学和药理学有效量的(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸给予需要这种预防或治疗的患者。

本发明的还进一步方面是(2S)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸用于治疗非糜烂性反流病(NERD)。

本发明的进一步方面涉及(2S)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防NERD。

本发明的进一步方面是治疗和/或预防NERD的方法，其中将药学和药理学有效量的(2S)-(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸给予需要这种预防或治疗的患者。

按照本发明使用的化合物具有两性性质，并且可以以内盐形式提供。本文使用的化合物还可以形成酸加成盐和与碱形成盐。这种盐是可药用酸加成盐，以及与碱形成的可药用盐。可用于形成这种盐的酸的实例包括例如：无机酸，例如盐酸，氢溴酸，硫酸或磷酸，或有机酸，例如磺酸和羧酸。可用于形成盐的碱的实例是，例如：碱金属盐，例如钠或钾盐，或碱土金属盐，例如钙或镁盐，以及铵盐，例如与氨或有机胺形成的那些盐。