[发明专利]光学成像剂

说明书

发明领域

本发明涉及适用于体内光学成像的成像剂，其包含与例如血浆蛋白质具有降低的非特异性结合的五甲炔花青(pentamethine cyanine)染料的共轭物。这通过控制磺酸取代基，特别是磺烷基的性质和位置来实现。还公开了药物组合物和试剂盒，以及体内成像法。

发明背景

US 6083485和同族公开了使用具有2.0或更小的辛醇-水分配系数的花青染料的体内近红外(NIR)光学成像法。还公开了所述染料与分子量最多30kDa的“生物检测单元”的共轭物(conjugate)，其结合到特定细胞群体上或选择性结合到受体上，或积聚在组织或肿瘤中。US 6083485的染料也可以共轭到大分子，如聚赖氨酸、葡聚糖或聚乙二醇上。没有公开特异性染料-共轭物。

WO 00/16810公开了在分子中具有3个或更多磺酸基并具有式A的NIR荧光对比剂：

其中：

R¹和R²相同或不同并且各自是取代或未取代的烷基；

Z¹和Z²各自是形成取代或未取代的稠合苯并环或稠合萘并环所必需的非金属原子；

r是0、1或2；

L¹至L⁷相同或不同并且各自是取代或未取代的次甲基(methine)，条件是当r是2时，成双出现的L⁶和L⁷相同或不同；X和Y相同或不同并且各自是式-O-、-S-、-CH＝CH-或-C(R³R⁴)-的基团，其中R³和R⁴相同或不同并且各自是取代或未取代的烷基。

WO 00/16810教导了式A的r优选为1，即该染料是七甲炔花青(heptamethine cyanine)染料，且在分子中具有3个或更多磺酸基的优选染料是式B的苯并吲哚染料：

其中R¹、R²、L¹-L⁷、X和Y如对式A所定义，且

R⁵至R¹⁶相同或不同并且各自是H、磺酸基、羧基、OH、烷基(磺烷基)氨基、双(磺烷基)氨基、磺烷氧基、(磺烷基)磺酰基或(磺烷基)氨基磺酰基，排除了几种具体化合物。

WO 00/16810的L¹至L⁷聚甲炔(polymethine)链优选具有式C：

其中Z³是形成5-或6-元环所必需的非金属原子；A是H或一价基团。

WO 00/16810教导，为了优异的水溶性，磺酸基的数量优选为4或更大，但为了合成的简易性，该总数应不大于10，优选不大于8。WO 00/16810还教导了磺酸基的优选位置：

式A-位置R¹、R²、Z¹和/或Z²。

式B-位置R¹、R²、R⁵、R⁷、R¹¹和/或R¹³；

式C-经由二价基团，如亚烷基的位置A。

WO 01/43781公开了具有7个次甲基碳的花青染料(即七甲炔或Cy7染料)，相当于在上式A中r＝1。WO 01/43781的染料具有4至6个磺酸取代基。

Licha等人[Photochem.Photobiol.，72(3)，392-398(2000)]报道了具有至少一个亲水葡糖酰胺(glucamide)或葡萄糖酰胺(glucosamide)取代基的花青染料与母体染料相比表现出降低的血浆蛋白质结合(PPB)。两个这样的取代基而不是一个取代基据说进一步降低PPB。该亲水取代基也据说改进该染料的光物理性质，并改变药物代谢动力学以增强肿瘤和正常组织之间的对比。

US 6977305(Molecular Probes，Inc.)提供了下式的化合物：

其中：

R²和R¹²独立地为烷基或磺烷基；

R³是羧基烷基；