[发明专利]对降低肾毒性有用的组合物及其使用方法

说明书

本申请于2008年5月22日以弗农D·罗(Vernon D.Rowe)申请人的名 义作为PCT国际专利申请递交，指定全部成员国，并要求2007年5月25日 递交的申请号为No.11/753,883的美国发明专利申请的优先权，该申请通过引 用而并入于此。

背景技术

已知多种药物及其他的物质具有肾毒性，并能通过各种机制引起肾衰竭， 包括对肾小管的直接毒性、过敏性间质肾炎以及可能导致少尿型肾衰竭 (oliguric renal failure)的药物在肾小管内发生结晶。肾毒性的药物包括抗癌 剂，例如顺铂(cisplatin)、甲氨蝶呤和阿霉素；非固醇类抗炎药(nonsteroidal antiinflammatories，NSAIDs)，例如COX-2抑制剂；抗生素(例如，氨基糖苷 类、两性霉素)；抗病毒药(例如，阿昔洛韦(acyclovir)、茚地那韦(indinivir))； 乙酰胆碱酯酶抑制剂；血管紧张素II受体阻断剂(ARBs)；锂和射线造影剂。

需要降低由肾毒性的药物造成的肾损伤。

发明内容

本发明提供了用来降低由肾毒性药物造成的肾损伤的组合物和方法。本发 明提供的组合物含有被阴离子取代的寡糖、肾毒性的药物以及药学上可接受载 体，其中，所述寡糖存在有效的量用于抑制所述药物的肾毒性作用。

本发明还提供了一种降低了肾毒性作用的组合物，该组合物含有具有肾毒 性作用的药物活性化合物和多阴离子寡糖(polyanionic oligosaccharide)，其中， 所述寡糖存在有效的量用于降低所述药物活性化合物的肾毒性作用。

本文还公开了降低药物活性化合物的肾毒性的方法，该方法包括使该化合 物与多阴离子寡糖接触。此外，公开了抑制由肾毒性的药物引起的肾毒性的方 法，该方法包括用药物组合物进行给药，所述药用组合物含有环状多糖硫酸酯， 所述肾毒性药物包括药物和任选的药学上可接受的载体。

附图说明

图1所示为甲氨蝶呤(MTX)和卡普替索(captisol)在酸性水溶液中的 溶解度研究结果。

图2所示为指示了由髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)诱导的实验性自 身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)小鼠模 型中用MTX和MTX+卡普替索进行处理的总肾损伤的肾病理性得分。

图3所示为对EAE小鼠用MTX或MTX+卡普替索进行处理后的临床得 分。

图4所示为正常小鼠中进行单次静脉推注(bolus)MTX(共存有或没有 不同摩尔比的卡普替索)后的肾组织中的肾病理性得分。

图5所示为对小鼠用MTX(共存有或没有不同摩尔比的卡普替索)进行 处理24小时后和48小时后的肾组织中的肾病理性得分。

图6所示为阿霉素诱导的肾毒性模型中，各个处理组在浅层肾皮质水平上 的平均病理性得分。

图7所示为对个体小鼠用阿霉素或阿霉素+卡普替索进行处理后在浅层肾 皮质水平上的肾病理性得分。

图8所示为阿霉素诱导的肾毒性模型中，各个处理组在深层肾皮质+外髓 质水平上的平均病理性得分。

图9所示为对个体小鼠用阿霉素或阿霉素+卡普替索进行处理后在深层肾 皮质+外髓质水平上的肾病理性得分。

图10所示为用顺铂和顺铂+卡普替索进行处理的组在浅层皮质水平上的 平均得分。

图11所示为顺铂诱导的肾毒性个体小鼠模型中，各个处理组在浅层肾皮 质水平上的病理性得分。

图12所示为用顺铂和顺铂+卡普替索进行处理的组在深层皮质水平上的 平均得分。

图13所示为顺铂诱导的肾毒性个体小鼠模型中，各个处理组在深层肾皮 质和外髓质水平上的病理性得分。

图14所示为顺铂/HPβCD(2-羟丙基β-环糊精)和单独使用顺铂对白血 病细胞生长产生的效果的比较。

具体实施方式